Tukysa（tucatinib）片
公司： Seattle Genetics，Inc
.批准日期： 2020年4月17日
治疗：乳腺癌
Tukysa（tucatinib）是一种激酶抑制剂，与曲妥珠单抗和卡培他滨合用可治疗晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌。
Seattle Genetics，Inc.（Nasdaq：SGEN）今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将Tukysa™（tucatinib）片剂与
曲妥珠单抗组合使用和
卡培他滨用于患有晚期无法切除（不能手术切除）或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，包括患有脑转移瘤（已扩散至脑部的疾病）的患者，他们已经接受了一种或多种先前的抗HER2方案在转移环境中。FDA先前已授予Tukysa突破性治疗的指定和优先权审查，并根据实时
肿瘤学审查（RTOR）试点计划审查了该申请，以供批准。Tukysa新药申请（NDA）也是Orbis项目的一部分，FDA
肿瘤学卓越中心的一项举措，为参与国际卫生机构同时提交和审查肿瘤学药物提供了一个框架。Tukysa是HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），HER2是一种有助于癌细胞生长的蛋白质。1,2
“对于总体和无进展生存期具有非常重要的临床意义，在曲妥珠单抗和卡培他滨中添加Tukysa可能已成为接受HER2阳性转移性乳腺癌患者治疗的一种或多种先前的抗药性标准， -HER2疗法可用于转移性疾病，”达娜·法伯（Dana-Farber）苏珊·史密斯（Susan F. Smith）妇女癌症研究中心乳腺癌肿瘤学系主任Eric P. Winer医学博士说。“癌症在多达一半的HER2阳性转移性乳腺癌患者中扩散到大脑；这项批准基于一项独特的临床试验，该试验包括患有未经治疗或正在进展的活动性脑转移患者。患者对Tukysa的耐受性良好，是对我们拥有的HER2阳性转移性乳腺癌治疗药物的宝贵补充。”
Seattle Genetics首席执行官Clay Siegall博士说：“我们很高兴与FDA合作进行了第二次快速实时肿瘤学审查，使我们能够迅速将这种靶向新药带给患者。” “ Tukysa已在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出令人印象深刻的结果，包括在活动性脑转移患者中，并为患者在转移性环境中接受其他抗HER2药物的先前治疗后提供了有效的药物。”
在试验HER2CLIMB中评估了Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨的组合，该试验为一项随机（2：1），双盲，安慰剂对照试验，纳入了612例先前曾有HER2阳性，不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的患者分别接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和阿杜曲妥珠单抗坦坦素（
T-DM1）的治疗。该研究中有48％的患者存在脑转移或有脑转移史。主要疗效结局指标为无进展生存期（PFS），通过无盲独立中心评价（BICR）对前480名随机分组的患者进行评估。1个在所有随机分组的患者中评估了其他疗效结局指标，包括总生存期（OS），有脑转移病史或存在脑转移病的患者的PFS，以及确定的客观缓解率（ORR）。
与仅接受曲妥珠单抗和卡培他滨的患者相比，接受Tukysa联合曲妥珠单抗和卡培他滨的患者的癌症进展或死亡（PFS）风险降低了46％（危险比（HR）= 0.54 [95％可信区间（CI） ）：0.42，0.71]； p ＜0.00001）。与单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨相比，添加Tukysa可使死亡风险（OS）降低了34％（HR = 0.66 [95％CI：0.50，0.87]； p = 0.0048）。与仅接受曲妥珠单抗和卡培他滨的患者相比，接受Tukysa联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的患者有近两倍的确诊客观缓解率（分别为40.6％（95％CI：35.3、46.0）和22.8％（95％CI： 16.7，29.8）； p = 0.00008）。对于有脑转移的患者，
接受Tukysa治疗的患者中有26％发生了严重的不良反应。在接受Tukysa的患者中，有2％或更多发生的严重不良反应为腹泻（4％），呕吐（2.5％），恶心，腹痛和癫痫发作（各2％）。在接受Tukysa的患者中，最常见的不良反应是20％或更多的腹泻，掌-红肿，恶心，疲劳，肝毒性，呕吐，口腔炎，食欲下降，腹痛，头痛，贫血和皮疹。接受Tukysa的患者中有6％发生了导致治疗中断的不良反应；导致Tukysa治疗中断的不良反应（在1％或更多的患者中）是肝毒性（1.5％）和腹泻（1％）。
该数据于2019年12月发表在《新英格兰医学杂志》上。
TUKYSA是一种口服药物，是HER2蛋白的酪氨酸激酶抑制剂。在体外（在实验室研究中），Tukysa抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞生长（增殖），并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内（在活生物体中），Tukysa抑制了表达HER2的肿瘤的生长。与单独使用任何一种药物相比，Tukysa和抗HER2抗体曲妥珠单抗的组合在体外和体内均显示出增强的抗肿瘤活性。1个
关于HER2阳性乳腺癌
HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤中含有一种高水平的蛋白质，称为人表皮生长因子受体2（HER2），可促进癌细胞的生长。在2020.3，美国将诊断出279,100例新乳腺癌病例，其中15％至20％的HER2阳性病例为乳腺癌。3 从历史上看，与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往更具侵略性并且更容易复发。4,5,6 高达50％的转移性HER2阳性乳腺癌患者会随时间发展脑转移。7,8,9
重要安全信息
警告和注意事项
腹泻 – Tukysa可能引起严重的腹泻，包括脱水，低血压，急性肾损伤和死亡。在HER2CLIMB中，接受Tukysa的患者中有81％经历了腹泻，其中12％的3级腹泻和0.5％的4级腹泻。两名发生4级腹泻的患者随后均死亡，腹泻是导致死亡的原因。首次腹泻发作的中位时间为12天，解决腹泻的中位时间为8天。腹泻导致6％的患者减少了Tukysa的剂量，导致1％的患者停用了Tukysa。HER2CLIMB不需要预防性使用止泻药。
如果出现腹泻，请按照临床指示进行腹泻治疗。根据临床指示执行诊断测试，以排除其他引起腹泻的原因。根据腹泻的严重程度，中断剂量，然后降低剂量或永久中止Tukysa。
肝毒性 – TUKYSA可引起严重的肝毒性。在HER2CLIMB中，接受Tukysa的患者中8％的ALT增加> 5×ULN，5％的AST增加> 5×ULN，1.5％的胆红素增加> 3×ULN（≥3）。肝毒性导致8％的患者减少了Tukysa的剂量，而1.5％的患者中止了Tukysa的剂量。
在开始Tukysa之前，治疗期间每3周并根据临床指示监测ALT，AST和胆红素。根据肝毒性的严重程度，中断剂量，然后降低剂量或永久停用Tukysa。
胚胎-胎儿毒性 – Tukysa可能造成胎儿伤害。建议孕妇和女性生殖对胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性和有生殖能力的女性伴侣的男性患者在Tukysa治疗期间以及最后一次给药后至少1周内使用有效的避孕方法。
不良反应
接受Tukysa治疗的患者中有26％发生了严重的不良反应。接受Tukysa的患者中≥2％的严重不良反应为腹泻（4％），呕吐（2.5％），恶心（2％），腹痛（2％）和癫痫发作（2％）。接受Tukysa治疗的患者中有2％发生致命的不良反应，包括猝死，败血症，脱水和心源性休克。
不良反应导致接受Tukysa的患者中有6％的患者终止治疗；发生率≥1％的患者为肝毒性（1.5％）和腹泻（1％）。不良反应导致接受Tukysa的患者中有21％的患者剂量减少；发生率≥2％的患者为肝毒性（8％）和腹泻（6％）。
接受Tukysa（≥20％）的患者最常见的不良反应是腹泻，掌-红肿，恶心，疲劳，肝毒性，呕吐，口腔炎，食欲不振，腹痛，头痛，贫血和皮疹。
实验室异常
在HER2CLIMB中，报告接受TUKYSA的患者中≥5％的≥3级实验室异常是：磷酸盐降低，ALT升高，钾离子降低和AST升高。在用TUKYSA治疗的前21天内，血清肌酐的平均增加为32％。血清肌酐的增加在整个治疗过程中持续存在，并且在治疗完成后是可逆的。如果观察到血清肌酐持续升高，则考虑使用其他肾功能标志物。
药物相互作用
强效CYP3A或中度CYP2C8诱导剂：并用可能会降低Tukysa的活性。避免同时使用Tukysa。
强效或中度CYP2C8抑制剂：将Tukysa与强效CYP2C8抑制剂同时使用可能会增加Tukysa毒性的风险; 避免同时使用。使用中度CYP2C8抑制剂增加对TUKYSA毒性的监测。
CYP3A底物：并用可能会增加与CYP3A底物相关的毒性。避免同时使用Tukysa，因为其浓度变化最小可能会导致严重的或危及生命的毒性。如果不可避免的同时使用，减低CYP3A底物的剂量。
P-gp底物：并用可能会增加P-gp底物的毒性。考虑减少P-gp底物的剂量，因为最小的浓度变化可能会导致严重的或危及生命的毒性。
在特定人群中使用
哺乳期：建议妇女在服用Tukysa期间以及末次服药后至少1周内不要母乳喂养。
肾功能不全：严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min）的患者不建议将Tukysa与卡培他滨和曲妥珠单抗联合使用，因为卡培他滨是严重肾功能不全的患者的禁忌。
肝功能不全：对于重度（Child-Pugh C）肝功能不全的患者，减少TUKYSA剂量。
有关更多信息，请参见完整的Tukysa处方信息。
