公司： Bristol-Myers Squibb公司
批准日期： 2020年9月1日
治疗：急性髓细胞性白血病
Onureg（阿扎胞苷）是一种核苷代谢抑制剂，可用于继续治疗成人急性髓性白血病的患者。
2020年9月1日-布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）（纽约证券交易所代码：BMY）今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准将Onureg（阿扎胞苷300 mg片剂，CC-486）用于持续的成人急性髓细胞白血病（AML）患者在强化诱导化疗后首次完全缓解（CR）或CR不完全血细胞计数恢复（CRi）且无法完成强化治疗的成人患者的持续治疗。1 AML是成人中最常见的急性白血病之一。
该批准基于关键的3期QUAZAR®AML-001研究的结果，在该研究中，与安慰剂相比，用Onureg进行治疗可以使研究的主要终点（OS）达到统计学上显着且具有临床意义的近10个月的改善。接受Onureg的患者中，随机化后的OS中位数大于2年（24.7个月； 95％可信区间[CI]：18.7至30.5），而接受安慰剂的患者中OS为14.8个月（95％CI：11.7至17.6）（危险比[HR]：0.69，95％CI：0.55至0.86； p = 0.0009）。持续使用Onureg直至疾病进展或出现不可接受的毒性。Onureg对于其他阿扎胞苷产品的替代风险，骨髓抑制，会增加患有骨髓增生异常综合症（MDS）和胚胎毒性的患者的早期死亡率。由于药代动力学参数的显着差异，Onureg不能代替静脉内或皮下的阿扎胞苷，因为它可能导致致命的不良反应。接受Onureg治疗的患者中，新发或恶化的3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率分别为49％和22％。12％的患者出现发热性中性粒细胞减少。应监测全血细胞计数，应根据建议调整剂量，如果发生骨髓抑制，应提供标准支持治疗。由于Aureg组早期致命和/或严重不良反应的发生率高于安慰剂组，因此在研究AZA-MDS-003的早期停止了研究。不建议在对照试验之外使用Onureg治疗MDS。对孕妇服用Onureg可能会造成胎儿伤害。
“继续使用Onureg治疗在QUAZAR®AML-001研究中首次完全缓解的AML成人中，显示出整体生存获益，并且值得注意的是，鉴于其每日一次口服制剂，它有可能以便利的方式做到这一点，” 1表示，澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院和莫纳什大学MBAZ博士QUAZAR®AML-001首席研究员。“这项批准将有助于确立继续使用Onureg作为AML治疗的标准组成部分的成年人的持续治疗，这些成年人在化疗后首次完全缓解并且无法进行强化治疗，例如造血干细胞移植。”
FDA对Onureg的批准是十多年研究以及13项临床前和临床试验的高潮。我们感谢参与并支持这些试验的患者，家属和护理人员，并最终使今天的进展成为可能。”布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）董事长兼首席执行官MD。Giovanni Caforio说道。“这一里程碑代表了我们致力于帮助患有难治性癌症的患者延长寿命的承诺，随着世界继续应对COVID-19大流行，现在比以往任何时候都更需要批准Onureg作为患者的口服疗法。”
FDA授予新药申请优先审定称号，该适应症的市场许可申请书（MAA）于2020年5月得到欧洲药品管理局的批准。
QUAZAR®AML-001关键试验结果
FDA对Onureg的批准基于QUAZAR®AML-001（一项三阶段，国际，随机，双盲研究）的数据。1年龄在55岁以上，患有AML且在获得首例CR后四个月内的合格患者强化诱导化疗后进行或不进行巩固治疗（根据研究者的喜好，在研究进入之前）进行CR或CRi治疗，并且在筛选时不适合进行造血干细胞移植（HSCT）。该研究招募了472位患者，以1：1的比例随机分配，以28天周期的14天每天一次口服Onureg 300 mg（n = 238）或安慰剂（n = 234）口服，并接受最佳支持治疗。
结果显示，与安慰剂相比，使用Onureg持续治疗可使缓解期AML患者的OS显着改善，从而使Onureg成为无法完成强化治疗（包括HSCT）的患者的新的持续治疗选择。Onureg组从随机化开始的中位OS（主要终点）大于两年（24.7个月； 95％CI：18.7至30.5），而安慰剂组则为14.8个月（HR：0.69，95％CI：0.55至0.86） ； p = 0.0009）。一项亚组分析显示，CR或CRi患者的OS获益一致。Onureg 1的中位治疗持续时间为12个周期（1至82） ，安慰剂为6个周期（1至76）。2
接受Onureg治疗的患者中有15％发生严重不良反应。接受Onureg的患者中≥2％的严重不良反应包括肺炎（8％）和发热性中性粒细胞减少症（7％）。在接受Onureg的患者中发生了一次致命的不良反应（败血症）。Onureg与安慰剂相比最常见的不良反应是恶心（65％，24％），呕吐（60％，10％），腹泻（50％，21％），疲劳/乏力（44％，25％），便秘（ 39％，24％），肺炎（27％，17％），腹痛（22％，13％）关节痛（14％，10％），食欲下降（13％，6％），发热性中性粒细胞减少症（12％， 8％），头晕（11％，9％）和四肢疼痛（11％，5％）。在接受Onureg的患者中，有8％的患者因不良反应而永久停药。
QUAZAR®AML-001试验的结果首次于2019年12月在美国血液学会（ASH）年度会议上提出。
关于反洗钱
美国今年将有近20,000例新的急性髓细胞白血病（AML）病例，占所有癌症病例的1.1％，估计有11180人死于该疾病。2017年，美国估计有64,500例AML 患者。3 AML是成人中最常见的急性白血病之一。AML的特征是骨髓中异常细胞的快速生长，因此会干扰正常的血细胞生成和功能。由于红细胞，血小板和白细胞的产生受损，因此可能出现贫血，出血和感染的迹象。4 AML是一种与多种遗传突变相关的异质性疾病，如果不及时治疗，会迅速发展并导致死亡。5 AML对治疗的反应可能持续时间很短，这意味着在患者最初对化学疗法产生反应后，仍然存在很高的复发风险，因此，对于延长总体生存期的持续治疗选择存在极大的未满足需求。6
关于奥雷格
Onureg是首个也是唯一一个获得FDA批准的缓解症持续AML治疗方法，它是一种口服次甲基化剂，可整合到DNA和RNA中。作用的主要机制被认为是DNA的甲基化不足，以及对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性。次甲基化可能会恢复对细胞分化和增殖至关重要的基因的正常功能。7,8
适应症
Onureg用于继续治疗成人急性髓性白血病，这些患者在强化诱导化疗后首次完全缓解（CR）或首次完全缓解但血液计数未完全恢复（CRi），并且无法完成强化治疗。
重要安全信息
禁忌症
Onureg是对阿扎胞苷或其成分严重过敏的患者的禁忌症。
警告和注意事项
被其他阿扎胞苷产品替代的风险：由于药代动力学参数存在实质性差异，Onureg的推荐剂量和方案与静脉内或皮下阿扎胞苷产品的推荐剂量和方案不同。使用推荐剂量的Onureg静脉内或皮下注射阿扎胞苷治疗患者可能会导致致命的不良反应。用推荐用于静脉内或皮下注射阿扎胞苷的剂量的Onureg治疗可能无效。不要用Onureg代替静脉内或皮下的阿扎胞苷。
骨髓抑制：接受ONUREG治疗的患者中有49％和22％发生新的或恶化的3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少。发热性中性粒细胞减少症发生率为12％。由于嗜中性白血球减少症和血小板减少症，需要分别减少7％和2％的患者剂量。少于1％的患者因中性粒细胞减少症或血小板减少症而停用Onureg。监测全血细胞计数并根据建议调整剂量。如果发生骨髓抑制，请提供标准的支持护理，包括造血生长因子。
骨髓增生异常综合征（MDS）患者的早期死亡率增加：在AZA-MDS-003中，将216例因MDS引起的红细胞输血依赖性贫血和血小板减少症患者随机分配至Onureg或安慰剂组。107位患者在28天周期的21天中每天接受5个周期的Onureg 300 mg周期的中位数。由于Onureg组的早期致命和/或严重不良反应的发生率高于安慰剂，因此提前中止了研究。最常见的致命不良反应是败血症。尚未确定Onureg用于MDS的安全性和有效性。不建议在对照试验之外使用Onureg治疗MDS。
胚胎-胎儿毒性：向孕妇服用时，Onureg可能导致胎儿伤害。阿扎胞苷通过单次腹膜内剂量引起的妊娠大鼠胎儿死亡和异常，以毫克/平方米为单位，该剂量小于人类口服阿扎胞苷的建议每日剂量。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性在用ONUREG治疗期间以及最后一次用药后至少6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在用Onureg治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的避孕方法。
不良反应
接受Onureg治疗的患者中有15％发生严重不良反应。≥2％的严重不良反应包括肺炎（8％）和发热性中性粒细胞减少症（7％）。在接受Onureg的患者中发生了一次致命的不良反应（败血症）。
相对于安慰剂，Onureg最常见的不良反应（≥10％）为恶心（65％，24％），呕吐（60％，10％），腹泻（50％，21％），疲劳/乏力（44％，25％） ），便秘（39％，24％），肺炎（27％，17％），腹痛（22％，13％），关节痛（14％，10％），食欲下降（13％，6％），发烧中性粒细胞减少症（12％，8％），头晕（11％，9％），四肢疼痛（11％，5％）。
哺乳期
没有关于人乳中阿扎胞苷的存在或对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用Onureg治疗期间以及在最后一次给药后1周内不要母乳喂养。
请参阅Onureg的完整处方信息。
布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）：推进癌症研究
在百时美施贵宝公司，患者是我们所有工作的核心。我们癌症研究的目标是提高患者的生活质量，长期存活率，并使治愈成为可能。我们利用深厚的科学经验，先进的技术和发现平台来发现，开发和提供新颖的治疗方法。
基于我们在血液学和免疫
肿瘤学方面的变革性工作和传统，改变了许多癌症的生存预期，我们的研究人员正在推进跨多种模式的深度多样的研究流程。在免疫细胞治疗领域，这包括用于多种疾病的注册CAR T细胞药物，以及扩大细胞和基因治疗靶标和技术的不断发展的早期开发流程。我们正在使用蛋白质稳态平台开发针对关键生物学途径的癌症治疗方法，这项研究能力已成为我们批准的多发性
骨髓瘤和几种有前途的化合物在早期至中期开发中的基础。我们的科学家针对不同的免疫系统途径，以解决
肿瘤之间的相互作用，随着我们取得的进展，微环境和免疫系统将进一步扩展，并帮助更多的患者对治疗产生反应。结合这些方法是提供潜在的新疗法来治疗癌症并解决对免疫疗法耐药性日益增长的问题的关键。我们在内部寻求创新，并与学术界，政府，倡导团体和生物技术公司合作，以帮助患者实现转化药物的承诺。
关于布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）
布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）是一家全球生物制药公司，其使命是发现，开发和提供创新药物，帮助患者战胜严重疾病。有关Bristol Myers Squibb的更多信息，请访问BMS.com或在LinkedIn，Twitter，YouTube，Facebook和Instagram上关注我们。
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关于前瞻性陈述的警告性陈述
本新闻稿包含1995年《私人证券诉讼改革法》所定义的“前瞻性陈述”，其中涉及药品的研究，开发和商业化。所有不是历史事实的陈述都是前瞻性陈述，或者可以被视为前瞻性陈述。此类前瞻性陈述基于历史表现以及对我们未来财务业绩，目标，计划和目标的当前预期和预测，并涉及固有风险，假设和不确定性，包括可能延迟，转移或更改其中任何因素的内部或外部因素在接下来的几年中，这很难预测，可能超出了我们的控制范围，并可能导致我们未来的财务结果，目标，计划和目标与声明中表达或暗示的内容有重大差异。这些风险，假设，不确定性和其他因素尤其包括Onureg在本新闻稿中描述的适应症是否会在商业上获得成功，并且该产品候选物在本新闻稿中的继续批准可能取决于对以下内容的验证和描述：验证性试验的临床获益。没有前瞻性陈述可以得到保证。应评估本新闻稿中的前瞻性陈述以及影响百时美施贵宝公司业务和市场的许多风险和不确定性，尤其是在百时美施贵宝的10-K表年度报告中的警告性陈述和风险因素讨论中确定的那些风险和不确定性。截至12月31日的一年，2019年，根据我们随后的10-Q表季度报告，8-K表当前报告以及向美国证券交易委员会提交的其他文件进行了更新。本文档中包含的前瞻性陈述仅在本文档发布之日做出，除非适用法律另有要求，否则，无论是否由于以下原因，Bristol Myers Squibb均不承担公开更新或修订任何前瞻性陈述的义务。新信息，未来事件，环境变化或其他情况。
参考文献：
1. Onureg处方信息。Onureg美国产品信息。最后更新时间：2020年8月。新泽西州普林斯顿：百时美施贵宝公司
2.数据存档。新泽西州普林斯顿：百时美施贵宝公司。2020年
。3. SEER。癌症统计资料：白血病-急性髓细胞性白血病（AML）。httpss://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html。访问日期：2020年7月23日
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。5. Int J Hematol Oncol干细胞研究。急性骨髓性白血病—基因改变及其临床预后。httpss://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5767295/。
6.白血病护理。急性髓细胞性白血病（AML）复发。httpss://media.leukaemiacare.org.uk/wp-content/uploads/Relapse-in-Acute-Myeloid-Leukaemia-AML-Web-Version.pdf。于2020年
7 月23日访问。7. Laille等。PLoS一。2015; 10（8）：e0135520
8. Garcia-Manero等。J临床Oncol。2011; 29（18）：2521–7
资料来源：Bristol Myers Squibb
发表于：2020年9月
