公司： Aadi Bioscience, Inc.
批准日期： 2021 年 11 月 22 日
治疗：恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）
Fyarro（西罗莫司蛋白结合颗粒）是一种雷帕霉素激酶（mTOR）机制靶点抑制剂，用于治疗恶性血管周围上皮样细胞瘤（PEComa）。
Fyarro 是第一个也是唯一一个获批用于治疗恶性 PEComa 的成人疗法，PEComa 是一种极其罕见和侵袭性的肉瘤，以女性为主
洛杉矶，2021 年 11 月 23 日（环球新闻社）--Aadi Bioscience, Inc.（“Aadi”）（纳斯达克股票代码：AADI）是一家生物制药公司，专注于针对 mTOR 通路基因改变的基因定义癌症的精准治疗，今天宣布美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准 Fyarro™（用于注射悬浮液的西罗莫司蛋白结合颗粒）（结合白蛋白）用于治疗患有局部晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮细胞瘤的成人患者(PEComa)。Fyarro 是第一个也是唯一一个获得 FDA 批准的成人晚期恶性 PEComa 的治疗方法。
Aadi 创始人、首席执行官兼总裁 Neil Desai 博士表示：“我们很高兴 Fyarro 获得 FDA 的全面批准。Fyarro 的批准不仅对 Aadi 来说是一个重大事件，对晚期恶性 PEComa 患者也很重要。我们重申，我们 Aadi 的所有人都非常感谢所有晚期恶性 PEComa 患者、他们的家人和护理人员，以及使 FYARRO 临床研究成为可能的医疗保健专业人员。”
“Fyarro 的批准是首个获批治疗晚期恶性 PEComa 的药物，这是一种预后不良且治疗选择很少的侵袭性肉瘤，将为医生提供治疗这种罕见疾病患者的新武器，”医学博士 Andrew Wagner 补充道。 .D.，丹娜—法伯癌症研究所的高级
肿瘤学家和关键 AMPECT 注册试验的首席研究员。“在我们的 AMPECT 试验中，Fyarro 在 mTOR 抑制剂初治的局部晚期不可切除或转移性 PEComa 患者中表现出持久的反应，具有可接受和可控的安全性。这是一种将受到医生界欢迎的药物，作为晚期恶性 PEComa 患者唯一获批的治疗选择。”
在第 2 期注册 AMPECT 试验中，独立审查评估的总体反应率为 39% (12/31)，其中 2 名患者在长期随访后达到完全反应。中位随访时间为 36 个月，范围为 5.6 至 55.5+ 个月，并且还在持续中，但尚未达到中位缓解持续时间。在应答者中，92% 的应答持续时间大于或等于 6 个月；67% 的反应持续大于或等于 12 个月；58% 的反应持续大于或等于 2 年。与 mTOR 类的其他疗法一样，Fyarro 处方信息包括与口腔炎、骨髓抑制、感染、低钾血症、高血糖、间质性
肺病、出血和过敏反应相关的警告和预防措施。超过 10% 的患者发生的 3 级非血液学事件包括口腔炎、皮疹、疲劳和感染。超过 10% 的患者出现的 3 级实验室异常从基线开始恶化，包括淋巴细胞减少、葡萄糖增加和钾减少。有关详细的重要安全信息，请参见下文。
Aadi 首席运营官 Brendan Delaney 补充说：“我们建立了一支强大的商业团队，并制定了周到的战略，为 Fyarro 的发布做准备。凭借 Fyarro 已证明的临床特征，我们相信它将成为晚期恶性 PEComa 的护理标准。我们期待与医生合作，向市场宣传这种新疗法。”
宾夕法尼亚大学肉瘤项目临床主任、医学教授 Robert G. Maki 医学博士补充说：“患有局部晚期或转移性 PEComa 的患者迫切需要新的治疗方案。Fyarro 的批准是治疗这种疾病患者的重大进步。在我的实践中治疗肉瘤患者时，我看到需要一种治疗来解决晚期恶性 PEComa 的特定分子改变。我很高兴 Fyarro 在总体反应率方面提供了具有临床意义的益处，一些患者的反应时间长达数年。我很高兴将 Fyarro 作为一种新的治疗选择，为我的晚期恶性 PEComa 患者提供治疗。”
关于恶性 PEComa
世界卫生组织将晚期恶性 PEComa 定义为“由独特细胞组成的间充质肿瘤，这些细胞与血管壁有局灶性关联，通常同时表达黑色素细胞和平滑肌标志物”，是软组织肉瘤的一个罕见亚群，具有一个未定义的起源单元格。虽然没有针对恶性 PEComa 的正式流行病学，但估计美国每年约有 100-300 名新患者。恶性 PEComas 几乎可以发生在任何身体部位（通常是子宫、腹膜后、肺、肾、肝、泌尿生殖系统和胃肠道，女性占优势）并且可以具有侵袭性的临床病程，包括远处转移和最终死亡。根据回顾性报告估计预后为 12-16 个月。通常用于肉瘤的细胞毒性化学疗法显示出最小的益处，目前没有批准用于这种疾病的药物。恶性 PEComas 已被证明经常在导致 mTOR 通路激活的TSC1和/或TSC2基因使其成为该疾病的合理治疗靶点。
关于 Fyarro
Fyarro 是一种 mTOR 抑制剂，适用于治疗患有局部晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞瘤 (PEComa) 的成年患者。
重要安全信息
禁忌症
Fyarro 禁用于对西罗莫司、其他雷帕霉素衍生物或白蛋白有严重过敏史的患者。
警告和注意事项
口腔炎
用 Fyarro 治疗的患者中有 79% 发生口腔炎，包括口腔溃疡和口腔粘膜炎，其中 18% 为 3 级。最常在治疗后 8 周内首次报告口腔炎。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量恢复或永久停用 Fyarro。
骨髓抑制
Fyarro 可引起骨髓抑制，包括贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症。68% 的患者出现贫血；6% 为 3 级。血小板减少症和中性粒细胞减少症分别在 35% 的患者中发生。在基线和治疗的第一年每 2 个月以及此后每 3 个月获取一次血细胞计数，或者如果有临床指征，则更频繁地获取血细胞计数。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量恢复或永久停用 Fyarro。
感染
Fyarro 可引起感染。59% 的患者发生尿路感染 (UTI)、上呼吸道感染和鼻窦炎等感染。12% 的患者发生了 3 级感染，包括尿路感染、肺炎、皮肤和腹部感染各有一个病例。监测患者的感染情况，包括机会性感染。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量恢复或永久停用 Fyarro。
低钾血症
Fyarro 可引起低钾血症。44% 的患者发生低钾血症，包括 12% 的 3 级事件。在开始 Fyarro 之前监测钾水平，并根据医学指示实施钾补充。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量恢复或永久停用 Fyarro。
高血糖症
Fyarro 可引起高血糖症。接受 FYARRO 治疗的患者中有 12% 发生高血糖，所有这些都是 3 级事件。在开始 Fyarro 之前监测空腹血糖。在治疗期间，非
糖尿病患者每 3 个月监测一次血清葡萄糖，或根据临床指示。在
糖尿病患者中更频繁地监测血清葡萄糖。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量恢复或永久停用 Fyarro。
Fyarro 可引起间质性肺病 (ILD)/非传染性肺炎。接受 Fyarro 治疗的患者中有 18% 发生 ILD/非感染性肺炎，其中均为 1 级和 2 级。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用 Fyarro。
出血
Fyarro 会导致严重的，有时甚至是致命的出血。接受 Fyarro 治疗的患者中有 24% 发生了出血，其中 2.9% 的患者发生了 3 级和 5 级事件。监测患者的出血体征和症状。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量恢复或永久停用 Fyarro。
超敏反应
Fyarro 可引起超敏反应。在服用西罗莫司口服制剂时，已观察到超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和超敏性血管炎。已经观察到人白蛋白给药的超敏反应，包括过敏反应。在可以使用心肺复苏药物和设备的环境中，在每次 Fyarro 输注期间和之后密切监测患者的输注反应体征和症状。在第一次输注后至少监测患者 2 小时，并根据临床需要对每次后续输注进行监测。根据严重程度降低速率、中断输注或永久停用 Fyarro，并根据需要进行适当的医疗管理。
胚胎-胎儿毒性
根据动物研究和作用机制，给孕妇服用 Fyarro 可能会对胎儿造成伤害。在动物研究中，当在器官形成期间给予 mTOR 抑制剂时，母体暴露量等于或小于人类在推荐最低起始剂量下的暴露量时，会导致胚胎-胎儿毒性。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用 Fyarro 期间和最后一次给药后 12 周内避免怀孕并使用有效的避孕措施。
男性不育症
在接受 Fyarro 治疗的患者中可能会观察到无精子症或少精子症。Fyarro 是一种抗增殖药物，影响快速分裂的细胞，如生殖细胞。
与活疫苗相关的免疫接种和风险
尚未对 Fyarro 进行与免疫相关的研究。Fyarro 治疗期间的免疫接种可能无效。如果可能，在启动 Fyarro 之前根据免疫指南更新免疫。不建议在治疗期间接种活疫苗，并避免与在 Fyarro 上接种活疫苗的人密切接触。活疫苗接种和开始 FYARRO 之间的间隔应符合当前免疫抑制治疗患者的疫苗接种指南。
传染性病原体与人白蛋白的传播风险
Fyarro 含有人类白蛋白，一种人类血液的衍生物。由于有效的供体筛选和产品制造过程，人类白蛋白仅具有传播病毒性疾病的远程风险。传播克雅氏病 (CJD) 的理论上的风险也被认为是极其遥远的。病毒性疾病或克雅氏病的传播病例从未与白蛋白有关。
不良反应
PEComa 的不良反应
最常见的不良反应 (≥30%) 是 27 (79%) 名患者的口腔炎；疲劳和皮疹各有 23 (68%) 名患者；20 (59%) 名患者感染；恶心和水肿各有 17 (50%) 名患者；腹泻、肌肉骨骼疼痛和体重减轻各有 16 名 (47%) 患者；15 (44%) 名患者食欲下降；12 (35%) 名患者咳嗽；和呕吐和味觉障碍各有 11 (32%) 名患者。
PEComa 的实验室异常
最常见的 3 至 4 级实验室异常 (≥6%) 是 7 名 (21%) 患者的淋巴细胞减少；4 (12%) 名患者的葡萄糖增加和钾减少；3 (9%) 名患者的磷酸盐减少；并且各有 2 (6%) 名患者的血红蛋白减少和脂肪酶增加。
给药中断
22 名 (65%) 患者因不良反应而中断 Fyarro 的剂量。超过 5% 的患者需要中断剂量的不良反应包括 6 名（18%）患者的口腔炎、5 名（15%）患者的肺炎、3 名（9%）患者的贫血以及 2 名患者的脱水、痤疮样皮炎和血小板减少症(6%) 患者各一个。
减少剂量
12 名 (35%) 患者因不良反应而减少 Fyarro 的剂量。> 5% 的患者需要减少剂量的不良反应包括 3 (9%) 名患者的口腔炎和肺炎。
药物相互作用
当与中度或弱细胞色素 P-450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂同时使用时，将 Fyarro 的剂量降低至 56 mg/m 2。避免与强效 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂和诱导剂的药物以及葡萄柚和葡萄柚汁同时使用。
在特定人群中使用
怀孕
根据动物的作用机制和发现，Fyarro 给孕妇服用时可能会造成胎儿伤害。告知女性对胎儿的潜在风险并避免在接受 Fyarro 时怀孕。
哺乳期
西罗莫司存在于哺乳期大鼠的乳汁中。根据作用机制，西罗莫司对母乳喂养的婴儿可能会产生严重的不良反应。由于 Fyarro 母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在 Fyarro 治疗期间和最后一次给药后 2 周内不要进行母乳喂养。
具有生殖潜力的女性和男性
给孕妇服用 Fyarro 会造成胎儿伤害。在开始使用 Fyarro 治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。建议有生育潜力的女性在接受 Fyarro 治疗期间和最后一剂 Fyarro 后至少 12 周内使用有效的避孕措施并避免怀孕。建议有生育潜力女性伴侣的男性在 Fyarro 治疗期间和最后一剂 Fyarro 后至少 12 周内使用有效的避孕措施并避免生育。尽管没有关于 Fyarro 对生育能力影响的数据，但根据西罗莫司口服制剂的现有临床发现和动物研究结果，男性和女性的生育能力可能会因 Fyarro 治疗而受到损害。
儿科
Fyarro 在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年人使用
在接受 Fyarro 治疗的 34 名患者中，44% 为 65 岁及以上，6% 为 75 岁及以上。Fyarro 的临床研究没有包括足够数量的 65 岁及以上的患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同。
肝损害
不建议将 Fyarro 用于严重肝功能损害的患者。减少轻度或中度肝功能损害患者的 Fyarro 剂量。
关于 Aadi 生物科学
Aadi 是一家商业阶段的生物制药公司，专注于基因定义癌症的精准治疗。Aadi 的主要目标是为患有 mTOR 通路驱动程序改变的癌症患者带来转化疗法，而其他 mTOR 抑制剂由于药理学、有效药物递送、安全性或对疾病部位的有效靶向等问题而没有或不能被有效利用。2021 年 11 月，Aadi 获得 FDA 批准 Fyarro 用于治疗患有局部晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞瘤 (PEComa) 的成年患者。Fyarro 是一种与人白蛋白结合的 mTOR 抑制剂，在临床前模型中，与其他 mTOR 抑制剂相比，它显示出显着更高的肿瘤积累、更大的 mTOR 靶标抑制和增强的肿瘤生长抑制。
