导致黑色素瘤对维罗非尼耐药的原因
编辑：印度博生药房
收录时间：2020-03-30
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BRAF的高突变率和大量的临床实验表明，BRAF是一个关键的癌基因，驱动肿瘤的表型，使BRAF成为一个潜在的治疗目标。已经开发了多种用于BRAF突变的BRAF抑制剂(BRAAFI)作为抗肿瘤药物，例如维罗非尼和Dabrafenib.html' title='达拉非尼' target='_blank'>达拉非尼，它们主要用于治疗具有BRAF突变的黑色素瘤。然而，肿瘤的耐药性一直是一个不容忽视的问题。研究发现，用长期BAFI治疗的黑色素瘤细胞可以通过在RAF的三种亚型(ARAF、BRAF、CRAF)之间转换来激活MAPK途径或耐药性，还可以通过激活PI3K/AKT信号传导和其他途径来产生耐药性。
芳香烃受体(AHR)是一种配体依赖性激活转录因子，通常是无活性的，在细胞质中与热休克蛋白90和乙型肝炎病毒X蛋白结合蛋白(XAP)形成复合物。在AhR配体(本文使用TCDD和FICZ)的刺激下，复合物解离，游离的AhR从细胞质转运到细胞核，AhR核转运蛋白(ARNT)结合形成异二聚体，然后与下游靶基因结合以调节细胞色素P450家族蛋白的表达以及炎症与抗炎、肿瘤与抗肿瘤之间的平衡。
研究人员发现，AhR的持续激活促进了黑色素瘤细胞对BARI的抵抗力。结果，我们观察到BARI维罗替尼与AhR的常见配体TCDD和FICZ一样，可以直接与AhR结合并诱导其核进入。然而，邻位连接技术显示BARI不能激活下游的AhR/ARNT途径，即不能诱导AhR和ARNT的结合。接下来，作者使用p3XRE-荧光素酶构建物来评估与AhR/ARNT结合位点相关的AhR转录活性(XRE)。这也表明维罗替尼不能激活AhR/ARNT/XRE的信号。对下游产物细胞色素酶的mRNA水平和酶活性的测定表明，维罗替尼不能诱导细胞色素酶的表达。
