引起克唑替尼耐药原因是什么？
编辑：印度博生药房
收录时间：2020-03-06
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临床上，发现ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因突变存在于各种癌症中。非常罕见的癌症，如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤等。更常见的卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌等。突变形式也多种多样，包括基因融合、点突变和过表达。在ALK基因突变中，ALK基因的重排和与其他基因的融合在肺癌中最为常见。当然，EGFR基因突变是所有突变中最常见的突变。
克唑替尼是一种口服小分子三磷酸腺苷竞争性ALK抑制剂。它能抑制c-Met激酶，破坏c-Met的信号转导通路，进一步抑制ALK融合基因，达到抑制
肿瘤细胞生长的效果。ALK融合基因在非小细胞肺癌患者中的突变频率约为3%-7%，其中不吸烟的年轻腺癌患者居多(不吸烟真的很重要！).这种基因突变通常被EGFR或KRAS突变，
克唑替尼治疗这些亚型非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)和无进展生存率(PFS)分别为60%、8 -10个月，且总生存率(OS)显著延长。
继发性耐药发生在ALK基因突变的非小细胞肺癌患者中，其中约37%属于ALK继发性耐药突变。这分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增(9%)。
激酶区突变是最早明确的耐药机制，其突变类型包括:L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。其中，L1196M在数量上略占优势。目前，已经发现如果患者产生耐药性，ALK基因的第二突变类型可以包括一种或多种突变形式。在对克唑替尼耐药的患者中发现了ALK激酶区的二级突变，并且在相关的体外实验中也证实了这些突变是
肿瘤细胞耐药性的原因。
在EGFR-TKI药物被用作治疗EGFR突变的非小细胞肺癌
靶向药物之后，克唑替尼是另一种重要的小分子靶向抑制剂。对ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌患者有很好的临床效果然而，克唑替尼的应用受到由各种原因引起的耐药性的限制。目前，诸如
色瑞替尼和其他第二代ALK抑制剂的药物的出现可以克服一些第一代ALK TKIs的耐药性问题。
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