背景：Karima Oualla博士讨论了使用检查点抑制剂治疗三阴性
乳腺癌（TNBC）的最新进展。Oualla博士是
乳腺癌的国际专家，并且是发表在《医学
肿瘤学的治疗进展》上的题为“新型治疗策略治疗三阴性乳腺癌的手稿”的主要作者。
三阴性乳腺癌（TNBC）被定义为缺乏雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体（HER2）表达的
肿瘤，约占所有乳腺癌的15％–20％。特点是具有侵略性的自然病史和不良预后，大多数复发和死亡发生在最初诊断后的前3至5年[1]。由于缺乏传统的乳腺癌靶点，常规化学疗法仍是大多数患者的标准治疗方法结果不理想的临床环境[2]。
近年来，已经显示用检查点抑制剂治疗是治疗几种实体瘤的有效策略。它最初是在某些“免疫原性”癌症（例如黑素瘤和
肾癌）中开发的。对肿瘤免疫反应机制的更好理解，导致了广泛的实体恶性肿瘤的重大进展，例如
肺癌，胃肠道癌等。尽管乳腺癌不被认为是一种免疫原性肿瘤，但TNBC研究的最新进展表明，与其他乳腺癌亚型相比，它可能代表着一种更有希望的免疫治疗靶标。TNBC已通过基因表达谱分析分为六种不同的分子亚型，其中包括免疫调节（IM）亚型。此外，最近几年，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在乳腺癌中的预后和预测作用已得到广泛研究，不同的研究表明它们与TNBC更好的预后相关[3]。TNBC的特征还在于基因组不稳定性以及高频率的基因突变，从而导致新抗原的产生更高，从而提高其免疫原性。因此，在表达高水平TIL的TNBC患者中使用免疫疗法可能导致更高的肿瘤反应。这会导致新抗原的产生更高，并随后增加其免疫原性。因此，在表达高水平TIL的TNBC患者中使用免疫疗法可能导致更高的肿瘤反应。这会导致新抗原的产生更高，并随后增加其免疫原性。因此，在表达高水平TIL的TNBC患者中使用免疫疗法可能导致更高的肿瘤反应。
免疫调节性TNBC亚型由编码免疫抗原，细胞因子和核心免疫信号转导通路的基因组成，可能代表肿瘤细胞和浸润淋巴细胞共同贡献的信号传导成分。该亚型的特征还在于，与可能由检查点抑制剂靶向的管腔型乳腺癌相比，程序性死亡1（PD1），程序性死亡配体-1（PD-L1）和CTLA-4的表达更高[1]。
PD1及其配体PDL1传递抑制信号，调节T细胞活化，耐受性和免疫病理之间的平衡。PD1通过阻断T细胞并调节不同阶段的免疫应答来负面调节T细胞活性[4]。PD-L1是一种T细胞抑制分子，在癌细胞，肿瘤浸润性炎症细胞和免疫细胞中表达，并在TNBC的约20％至30％中表达，并发现与TIL相关。与较差的临床病理特征相关，例如等级更高，肿瘤更大，增殖率更高。PD-L1与T细胞上PD-1的结合是逃避肿瘤的主要机制[4]。因此，对这些靶标的阻断通过阻断下调免疫系统的免疫调节蛋白来增强抗肿瘤免疫反应，
这些发现以及使用免疫检查点抑制剂进行主动免疫疗法治疗其他几种癌症的令人印象深刻的结果，导致在TNBC中不同环境中进行了多项试验。
PDL-1抑制剂
在2019年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准后，将
Atezolizumab与nab-紫杉醇联合使用已成为不可切除的局部晚期或转移性PDL1阳性TNBC患者亚组的新的前期护理标准。Atezolizumab是一种单克隆抗体，可与免疫细胞或肿瘤细胞上的PD-L1选择性结合，以防止与PD-1受体或B7-1相互作用。该组合在I和II期试验中显示出非常有希望的结果，从而导致了随后的III期试验。去年在欧洲医学肿瘤学会（ESMO 2018）会议上，III期IMpassion130试验最近发表了重要结果。这包括来自902名未经治疗的转移性TNBC患者的数据，这些患者被随机分配接受单独的nab-紫杉醇或与抗PD-L1的阿泰珠单抗联合使用。联合用药方案使所有患者的疾病进展或死亡风险降低了20％，在表达PD-L1的亚组中降低了38％，占所有患者的41％[11]。中位随访略超过1年后，在意向性治疗分析中，联合用药的中位无进展生存期（PFS）为7.2个月，而安慰剂加nab紫杉醇为5.5个月（危险比[ HR]进展或死亡= 0.80； P = .002）。与nab-紫杉醇单药相比，接受该组合的PD-L1阳性肿瘤患者的PFS增加了2个月（7.5 vs 5.0个月； HR = 0.62； P <.001）。
在首次中期分析中，在意向性治疗组中，组合使用的中位OS为21.3个月，而安慰剂加nab-紫杉醇的中位OS为17.6个月（HR = 0.84； P = .08）。在PD-L1阳性肿瘤患者中，平均总生存期为25.0个月，而分别为15.5个月。Atezolizumab加nab-紫杉醇的安全性与每种药物的已知毒性作用一致[11]。
另一项III期试验正在评估atezolizumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇对先前未经治疗无法手术的局部晚期或转移性TNBC的患者的疗效（NCT03125902）。在新辅助治疗环境中，一项III期随机研究正在研究阿特佐利珠单抗联合以新辅助性蒽环类/ nab-紫杉醇为基础的化学治疗与安慰剂和化学治疗相比的疗效和安全性（NCT03197935）。另一项III期新辅助试验正在研究atezolizumab在接受nab-紫杉醇和卡铂（NCT02620280）治疗的局部晚期TNBC患者中的疗效。
Avelumab
Avelumab是另一种正在进行临床开发的PD-L1抑制剂。在Ib期实体瘤篮试验（JAVELIN; NCT01772004）中，avelumab被用于治疗由168位转移性乳腺癌患者组成的扩展队列，这些患者的PD-L1状态和乳腺癌亚型未经选择（12）。TNBC亚型占患者的34.5％。大约50％的TNBC患者先前接受过≤1的转移性疾病治疗方案。TNBC队列的ORR为8.6％（95％CI，2.9-19）；58例患者中有5例PR，13例疾病稳定（22.4％）[12]。Avelumab还在A-BRAVE试用（NCT02926196）的辅助治疗中接受评估。这是一项III期随机试验，评估了335例完成最终治疗的TNBC患者接受avelumab辅助治疗的情况。
杜鲁伐单抗
在转移性TNBC中，正在评估durvalumab与Vigil（自体肿瘤细胞免疫疗法； NCT02725489）的组合，以及与紫杉醇（NCT02628132），
olaparib（NCT02484404），tremelimumab（NCT02527434）和epacadostat（吲哚胺2,3的抑制剂）联合使用的方法。 -双加氧酶（NCT02318277）。还与早期TNBC的其他药物联合测试。
GeparNuevo II期随机研究显示，在以蒽环/紫杉烷为基础的化疗中加入durvalumab可以作为早期TNBC的新辅助疗法获得令人鼓舞的结果[13]。主要终点是durvalumab组的pCR率为53.4％，而单独化疗（对照组）的pCR率为44.2％，当在化疗前2周的时间给予durvalumab引发免疫反应时，观察到最佳应答率系统优先。
另一项每周一次的nab-紫杉醇的I / II期新辅助研究（NCT02489448），然后在I-III TNBC期进行剂量密集的阿霉素和环磷酰胺与durvalumab并发，表明添加durvalumab是安全的，并且pCR率似乎高于其预期单独使用化疗[14]。Ib期研究正在评估durvalumab和PVX-410疫苗作为II / III期TNBC（NCT02826434）辅助治疗的作用。
PD1抑制剂
PD1抑制剂Pembrolizumab已在Ib期试验中被评估为单一疗法，其中包括32例PD-L1阳性转移性TNBC患者（KEYNOTE-012试验）（5）。所有患者均表达PDL1，其中47％接受了3种以上的治疗，21.9％接受了5种或更多种治疗。客观缓解率（ORR）达到18.5％，在27例可测量疾病患者中，一名参与者（3.7％）患有完全缓解（CR），四名参与者（14.8％）患有部分缓解（PR），25.9％患有部分缓解（PR）稳定疾病（SD）。2年后，总生存率为22％[5]。然而，在基线乳酸脱氢酶（LDH）水平升高超过两倍的患者中观察到疾病快速发展。
在单组多队列II期研究（KEYNOTE-086）中，在先前治疗过的转移性TNBC中评估了Pembrolizumab作为单一疗法的情况[6]。队列A评估了Pembrolizumab的疗效和安全性，而与PD-L1表达无关，主要终点是总人群和PD-L1阳性人群的客观反应率以及安全性。次要终点包括反应持续时间，疾病控制率（≥24周完全或部分反应或稳定疾病患者的百分比），无进展生存期和总体生存期。60％的患者患有PD-L1阳性肿瘤。在170位患者中进行了11.9个月的中位随访后，总缓解率为5％，疾病控制率为8％。响应率不受PD-L1的影响。PFS和OS的中位数为2.0个月（95％CI 1.9-2.0）和8。分别为9个月（95％CI 7.2-11.2）。分别在12％和69％的患者中观察到六个月的PFS和OS [6]。该研究的队列B评价了
派姆单抗作为PD-L1阳性转移性TNBC患者的一线治疗的安全性和抗肿瘤活性。
在对52位入组患者进行7个月的中位随访后，ORR为23％，PFS的中位值为2.1个月（95％CI，2.0-3.9）。估计的6个月PFS率为29％，中位缓解时间为8.4个月[7]。
在一项Ib / II期研究中评估了pembrolizumab与甲磺酸依布林的联合用药，该研究招募了89例转移性TNBC患者，这些患者因其转移性疾病而接受了少于3线的CT前线治疗[8]。中期分析显示，在评估的前39例患者中ORR为33.3％。在28.2％的患者中观察到SD，持久SD率（SD≥24周）为7.7％。基于PD-L1表达的RR没有差异（PD-L1阳性和PD-L1阴性人群分别为29.4％和33.3％）[8]。
KEYNOTE-119 III期研究（NCT02555657）已将662例患者随机分配到接受培贝洛珠单抗治疗的二线和三线单药治疗或根据研究者的选择接受化疗的，诊断为转移性或局部晚期TNBC的患者。Pembrolizumab未能延长患者的总生存期。另一项III期试验正在评估在PD-L1阳性转移性TNBC一线治疗中将pembrolizumab加入化疗的可能性（KEYNOTE-355，NCT02819518）。
基于转移性环境中显示的临床益处和安全性，派姆单抗已在TNBC的早期阶段进行评估。I-SPY 2 II期多中心试验研究了派姆单抗加标准新辅助疗法对高危乳腺癌的作用，结果表明，在TNBC中，达到pCR的患者增加了近三倍（60％比20％）[ 9]。
一项IIIa期临床试验（KEYNOTE-522; NCT03036488）正在评估pembrolizumab联合化疗治疗IIa至IIIb TNBC。另一项III期试验（SWOG-S1418，BR006; NCT02954874）正在评估派姆单抗作为新辅助化疗后≥1 cm残留浸润性癌或阳性淋巴结（ypn +）的TNBC辅助治疗的有效性和安全性。
尼武单抗
另一种PD1抑制剂
Nivolumab正在TNBC患者的I和II期多个试验中进行评估。TONIC-trial是一项适应性II期随机非对照试验，评估了诱导治疗后转移性TNBC患者的nivolumab，包括放射治疗，低剂量阿霉素，节律性环磷酰胺和顺铂顺铂[10]。整个队列的每组RECIST v1.1与nivolumab的客观缓解率（ORR）分别为22％和24％，而iRECIST包括1（2％）CR和11（22％）PR。此外，在1名（2％）患者中实现了持续超过24周的稳定疾病（SD），这导致26％的临床受益率（CBR = CR + PR + SD> 24周）。中位反应持续时间为9个月（95％置信区间[CI] 5.5-NA）。初步分析显示，在接受阿霉素或顺铂诱导治疗后，反应率可能更高，并且白细胞浸润和CD8 T细胞计数较高的患者对治疗的反应更好[10]。第二阶段是评估转移性TNBC中的卡铂+/-
Nivolumab（NCT03414684）。
结论
免疫疗法在TNBC中似乎非常有前景，尤其是在最近从IMpassion 130试验中撤消后，这可能会改变至少一部分转移性PDL1阳性TNBC患者的治疗标准。通过将免疫检查点封锁与常规疗法（包括化学疗法，放射疗法，靶向疗法或与其他免疫疗法药物结合）相结合的新策略是有希望的，并且需要进一步的研究来确定对这些疗法的更好的反应者。
利益冲突声明
无要报告。
引用本文： Karima Oualla，医学博士。在三阴性乳腺癌（TNBC）中使用检查点抑制剂进行免疫治疗。医生休息室。可在以下网址获得：httpss://www.doctorslounge.com/index.php/articles/page/89207。于2020年1月17日访问。
参考文献
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