背景：美国食品药物管理局经过多次延误后，提出从阿瓦斯汀标签中去除转移性
乳腺癌作为适应症。该提案正在由该药的制造商罗氏/基因泰克公司（Roche / Genentech）提出质疑。在本文中，我们回顾了支持和反对此决定的证据。
美国食品和药物管理局（FDA）推迟了有关是否撤回贝伐单抗（Avastin®； Genentech）批准用于治疗转移性
乳腺癌（MBC）的预期决定。预期FDA的决议将于2010年9月17日生效；在同一天，Genentech在新闻稿中宣布FDA决定将审查延长至12月17日[1]：
“加利福尼亚州南旧金山-2010年9月17日-罗氏集团（SIX：RO，ROG; OTCQX：RHHBY）的成员Genentech，Inc.今天宣布，该公司向美国食品局提交的信息美国药品监督管理局（FDA）在审查Avastin®（贝伐单抗）补充生物制剂许可申请（sBLA）之前未治疗（一线）晚期HER2阴性乳腺癌的过程中，被视为一项重大修正案。根据FDA指南，该机构已将sBLA的审核期延长了90天。该公司现在预计FDA将在2010年12月17日之前对sBLA采取行动。”
Genentech没有详细介绍它已经提交给FDA的新数据。同样，FDA新闻编辑室门户网站上也没有官方新闻发布（于10/01/2010更新）。该消息一度成为头条新闻，自那以后，贝伐单抗用于乳腺癌已成为多家媒体的热门话题[2-4]。
背景
血管生成是由现有血管形成的新脉管系统，是
肿瘤生长，侵袭和转移的关键过程[5]。血管内皮生长因子A-VEGF-A（称为VEGF）是
肿瘤血管生成的重要介质，通常在乳腺肿瘤中过表达[5，6]。因为癌细胞产生VEGF刺激新血管的形成，所以VEGF是抗癌治疗的重要靶标[7]。
贝伐单抗是一种通过结合循环的VEGF而针对VEGF-A配体的重组单克隆抗体（MAb），它抑制与其受体（VEGFR）的结合，从而阻止了信号传导级联对血管生成的激活[7]。贝伐单抗是第一种被批准用于癌症治疗的VEGF
靶向药物。目前已批准将其与化学疗法联合用于以下适应症：（a）晚期非小细胞
肺癌的治疗；（b）晚期肾细胞癌；（c）晚期大
肠癌；（d）转移性乳腺癌。贝伐单抗也已批准用作晚期胶质母细胞瘤的二线治疗的单一药物[8，9]。
贝伐单抗在MBC中的加速批准
2008年2月，FDA批准了贝伐单抗作为HER2阴性MBC患者的一线疗法联合紫杉醇的加速批准[10]。批准基于东部合作肿瘤小组试验E2100的结果[11]；研究设计的详细信息显示在下面的方框1中。
方框1. E2100研究设计。
紫杉醇+/-贝伐单抗的开放标签研究。
人口：
-HER2阴性。
-复发性或MBC。
-没有事先化疗。
N = 722：
-紫杉醇+贝伐单抗（368）。
-紫杉醇（354）。
ECOG E2100试验
的结果该研究表明，无进展生存期（PFS）改善了5.9个月，但总生存期（OS）没有改善。但是，贝伐单抗加紫杉醇组的3至5级毒性增加了20.2％，与治疗相关的死亡增加了1.7％。结果和安全数据分别示于表1和表2。
表1. E2100试用的结果。
PAC + BVZ
PAC
PFS（中位数，月）
11.8
5.9
操作系统（中位数，月）
26.7
25.2
ORR（％）
36.9
21.2
QOL改善*
没有
没有
（*）用FACT-B问卷进行评估。
PAC，紫杉醇；BVZ，贝伐单抗；生活质量，生活质量；ORR，总体响应率。
表2. E2100试用版的安全性结果。
毒性
PAC + BVZ
PAC
3年级
56％
39％
四年级
12％
9％
5年级
3％
2％
总
71％
51％
与议定书相关的死亡（n）
6
0
PAC，紫杉醇；BVZ，贝伐单抗。
以PFS表示的统计获益（危险比（HR）在0.60且P <0.001时进展）并未转化为OS的显着增加。尽管如此，FDA还是批准了肿瘤药物咨询委员会（ODAC）成员的建议，该成员以5票对4票反对了该批准。方框2显示了ODAC在会议期间提出的审核问题[12]。
方框2.查看ECOG E2100试用版的问题。
开放标签试验。
在OS上没有任何好处。
对PFS结果缺乏信心：
10％丢失扫描。
直到IRC-PFS事件或研究结束，才关注34％。
IRF和ECOG之间存在51％的不一致。
安全问题：
毒性评估不足：
未收集1年级和2年级数据。
未收集实验室数据。
3至5级毒性增加20.2％。
BVZ组中有1.7％的治疗相关死亡。
IRF，独立审查机构；IRC，独立审核委员会。
根据FDA的规定，Genentech有义务提交进一步的数据以证明疗效并确定该药物临床获益的程度[13]。
标题21：食品和药品。601部分 - 601.41：
“ 如果替代终点与临床获益或观察到的临床获益之间存在不确定性，则本节中的批准将受申请人进一步研究生物产品，验证和描述其临床益处的要求约束。最终结果。”
批准确认
初步定于2010年7月20日举行ODAC会议，以审查贝伐单抗的补充生物制剂许可申请（sBLA）[14]。该公司确定了两项安慰剂对照试验来支持从加速批准到常规批准的转换：AVADO（BO17708）和RIBBON 1（AVF3694g）试验[15]。
FDA对贝伐单抗在MBC中的审查
2010年7月20日，ODAC会议对贝伐单抗的sBLA进行了审查，提出了两种建议的适应症：
STN * 125085 191：HER2阴性MBC的一线治疗，与紫杉醇或多西他赛联合使用。
STN * 125085 192：HER2阴性MBC的一线治疗，结合紫杉烷类，蒽环类或
卡培他滨化疗。
* BLA提交跟踪号。
对AVADO试验 [16]评估了第一个建议的适应症。该研究调查了贝伐单抗和多西他赛的组合。研究设计的详细信息在框3中显示。
方框3. AVADO学习设计。
随机，双盲，安慰剂对照。
人口：
-HER2阴性。
-复发性或MBC。
-没有事先化疗。
N = 736：
-多西紫杉醇+贝伐单抗7.5 mg / kg（248）。
-多西紫杉醇+贝伐单抗15 mg / kg（247）。
-多西他赛+安慰剂（241）。
AVADO试验
的结果 AVADO试验显示，贝伐单抗两组的PFS均在统计学上显着增加，不到一个月。7.5 mg / kg组的分层HR为0.70（p = 0.0035），15 mg / kg组的分层HR为0.62（p = 0.0001）。尽管差异显着，但差异很小，7.5 mg / kg和15mg / kg组的中位PFS分别增加0.82和0.88个月[17]。这次，AVADO试验在PFS中的获益小于E2100研究。再次，对操作系统没有影响。功效数据示于表3。
表3. AVADO试验的功效。
DOC + BVZ 7.5毫克/千克
DOC + BVZ 15毫克/千克
DOC + PL
PFS（中位数，月）
8.7
8.8
7.8
操作系统（中位数，月）
30.8
30.2
31.9
ORR（％）
55.2
63.1
44.4
DOC，多西他赛; BVZ，贝伐单抗；PL，安慰剂；ORR，总体响应率。
对安全性数据的评估显示，在含有贝伐单抗的组中出现了更多的不良事件和停药。3至5级毒性是：
多西紫杉醇+贝伐单抗7.5 mg / kg组中的78％。
多西他赛+贝伐单抗15 mg / kg组中的75％。
多西他赛+安慰剂组中的68％。
ODAC得出的结论是，AVADO试验达到了其主要终点，但不良事件显着增加且无OS改善，HR有利于安慰剂组的生存[18]。
之后，对RIBBON 1试验 [19]进行了第二个拟议适应症的评估：HER2阴性MBC的一线治疗，结合紫杉烷类，蒽环类或
卡培他滨化疗。这项研究旨在研究将贝伐单抗与不同的一线化疗方案联合用于MBC的临床益处。研究设计的详细信息在框4中显示。
方框 4。RIBBON1研究设计。
随机，双盲，安慰剂对照。
人口：
-HER2阴性。
-复发性或MBC。
-没有事先化疗。
N = 1237：
紫杉烷/蒽环类药物队列（622）：
-安慰剂（207）
-贝伐单抗（415）
卡培他滨队列（615）。
-安慰剂（206）
-贝伐单抗（409）
RIBBON 1试验
的结果RIBBON 1研究的功效和安全性结果与E2100和AVADO试验相似：PFS和ORR在统计学上有显着改善，但对OS无影响。此外，还有更多的归因于贝伐单抗的不良事件。表4a和b分别显示了每个治疗组的疗效。
表4a。RIBBON 1试验结果：紫杉烷/蒽环类队列。
税+蚂蚁+ PL
税+蚂蚁+ BVZ
p值
PFS（中位数，月）
8.0
9.2
<0.0001（南）
操作系统（中位数，月）
23.8
25.2
0.8298（NS）
ORR＃ 评估（％）
67（37.9）
177（51.3）
0.0054（南）
税收，紫杉烷；ANT，蒽环类；BVZ，贝伐单抗；PL，安慰剂；ORR，总体响应率；S，重要；NS，无关紧要。
表4b。RIBBON 1试验结果：卡培他滨队列。
CAP + PL
CAP + BVZ
p值
PFS（中位数，月）
5.7
8.6
0.0002（南）
操作系统（中位数，月）
21.2
29.0
0.2706（NS）
ORR＃评估（％）
38（23.6）
115（35.4）
0.0097（实）
CAP，卡培他滨; BVZ，贝伐单抗；PL，安慰剂；ORR，总体响应率；S，重要；NS，无关紧要。表5列出了从每个治疗组收集的
安全数据。在含贝伐单抗的组中发生不良事件的频率更高。
表5. RIBBON 1试验的总体安全性：所有队列。
不良事件
紫杉烷
蒽环类
卡培他滨
PL
BVZ
PL
BVZ
PL
BVZ
全部（％）
41
63
21
39
27
40
严重（％）
27
42
16
23
20
25
3-5级（％）
38
57
15
35
23
37
BVZ，贝伐单抗；PL，安慰剂。
ODAC得出结论，该试验已达到其主要终点：PFS改善；然而，除了贝伐单抗引起的主要不良事件发生率增加之外，这并未转化为改善的OS [18]。
ODAC的建议
ODAC表示，加速批准尚需进一步证明，替代终点，PFS的改善（所有3个试验的主要终点）与真实终点相关，这是OS的改善，OS的终点具有明显的临床意义。此外，贝伐单抗的最终批准条件不能证明OS有所改善，因为所有FDA先前对MBC一线治疗的批准都是如此。FDA要求该公司提供证据，证明在化疗中加入贝伐单抗不会损害生存。即便如此，除了卡培他滨组外，在AVADO和RIBBON 1中的生存分析得出OS的风险比偏向于安慰剂组，因此所提供的数据不足以建立使用贝伐单抗的有利的风险效益分析。
将这些发现结合起来使用时（表6），ODAC确定AVADO和RIBBON 1试验没有提供贝伐单抗联合化疗作为MBC一线治疗的临床获益的确证证据[18]，并以12票赞成。 1反对正在审查中的适应症（BLA STN 125085 191和192）的常规批准，建议将其从Avastin（贝伐单抗）标签上移除[20]。
表6.疗效汇总。
试用版
治疗
PFS
操作系统
人力资源
差异
（中位数）
人力资源
差异
（中位数）
E
2
1
0
0
PAC +/- BVZ
0.48
+ 5.5个月
0.87
+ 1.7个月
甲
V
甲
d
ø
DOC +/- BVZ 7.5
0.70
+ 0.8个月
1.103
-1.1个月
DOC +/- BVZ 15
0.62
+ 0.9个月
1.003
-1.7个月
R
I
B
B
O
N
1
税/蚂蚁+/- BVZ
0.64
+ 1.2个月
1.1
1.24
（紫杉烷）
不适用*
CAP +/- BVZ
0.69
+ 2.9个月
0.88
+ 2.9个月
BVZ，贝伐单抗；PAC，紫杉醇；DOC，多西他赛; 税收，紫杉烷；ANT，蒽环类；CAP，卡培他滨; 人力资源，危险比；mos，几个月；N / A，不可用。
（*）没有计算差异，因为在安慰剂组中未达到OS。
讨论区
三种药物被批准用于MBC一线治疗：
曲妥珠单抗，吉西他滨和贝伐单抗；根据FDA的常规批准计划，前两个是基于OS收益（真正的终点）。根据PFS收益（替代终点），贝伐单抗是唯一获得加速批准用于该适应症的药物。总体而言，AVADO和RIBBON 1试验显示，接受贝伐单抗的患者对PFS的影响很小（不到一个月），而OS并没有改善，而且不良事件更为明显。结果，ODAC关于确认E2100试用版在操作系统方面的效果的建议未得到满足。
目前，MBC被认为是无法治愈的，因此治疗的主要目标是以可接受的毒性水平延长生存期[21，22]。基于风险收益分析，ODAC建议放弃贝伐单抗作为MBC一线治疗的认可。会议期间，ODAC的临时投票成员Ron Richardson博士的评论强调了咨询小组的立场[23]：
“……正如许多次所说的那样，生存胜过一切，而我们在这里没有表现出生存优势”。
据该公司称，由于重新提交给该机构的信息“被认为是一项重大修正”，FDA重新安排了关于贝伐单抗用于MBC的最终决定。此公告引起了一些问题：
1.如果没有关于该主题的新的III期试验，新信息来自何处？
2.如果新数据来自AVADO和/或RIBBON 1试验中的亚组分析，这些新结果是否显示出真正的临床益处，例如OS改善？
3.如果来自亚组分析的新数据显示出临床益处，这些试验是否有足够的能力来可靠地衡量治疗效果和亚组内的相互作用？
4.最后，如果有新信息，何时将其公开发布？
我们必须等到十二月才能得到答案。同时，让我们研究一些有关癌症药物评估的问题，这些问题可能使我们对预期的结果有所了解。
首先，目前尚无任何新的临床试验在第一线研究贝伐单抗用于MBC，唯一的III期临床试验在这里讨论。因此，数据只能来自E2100，AVADO和RIBBON 1研究中包含的患者记录。一种可能性是进行荟萃分析，以发现更大的数据是否显示出OS的改进。然而，最近对来自这些试验的2447例患者进行的荟萃分析未显示贝伐单抗具有生存获益[24]。此外，对
贝伐珠单抗治疗MBC的五项试验（3,163例患者）进行的系统回顾和荟萃分析显示了相同的结果[25]。
另一方面，使用亚组分析来检测添加贝伐单抗可能有益的患者是有风险的。当根据患者特征探索治疗结果差异时，尤其是当在数据收集之前没有计划进行亚组分析时，有很多出版物警告可能因偶然而产生假结果的风险[26-32] 。
当前，最有争议的主题是替代终点是否有效，是评估新的癌症药物，尤其是PFS作为OS替代的III期试验的主要终点。
总生存期（OS）定义为从随机分组到任何原因导致死亡的时间，被认为是评估新肿瘤药物的III期试验的黄金标准终点，是临床获益的最佳证明[33-35]。相反，无进展生存期（PFS）定义为从随机分组到肿瘤进展或任何原因导致死亡的时间，以较早者为准。批准肿瘤药物需要有效和安全的重要证据；OS可以以几乎100％的精度进行测量[36]。而且，它是晚期乳腺癌中最可靠的终点[37]。
具有替代终点的研究极具诱惑力，因为与具有真正癌症终点的替代研究相比，它们可以更小，更快，成本更低[38，39]。1992年，FDA在没有疗法存在或无效的情况下针对严重疾病建立了加速批准计划[13]。可以根据可能预测临床获益的替代终点来批准新药的加速批准，但是对于常规批准，必须通过上市后研究证明其临床获益[33，40]，换句话说，替代终点必须如此进行验证。
许多作者，卫生专业人员和统计学家已经指出了许多与使用PFS作为替代终点有关的问题[41-45]，并且已经考虑了多种方法来验证PFS作为OS的替代终点[46-48]。方框5中显示了与此主题相关的最重要的问题。
方框5.在评估新的癌症药物的3期试验中，PFS的缺点是终点。
没有进展终点的标准定义。
间隔检查，因为对PFS的评估是在固定时间点进行的。
存在与药物相关的有害副作用的潜在虚假结论。
当感兴趣的端点以高事件发生率发生时，估计的效果不太可靠。
由于预后不良，在晚期疾病中使用PFS不利。
以PFS为主要终点的试验缺乏评估OS的统计能力。
对PFS的估计影响无法预测对OS的估计影响是否具有临床意义（仅相关性不足以验证替代指标）。
从参考文献40-53中提取的数据。
评估贝伐单抗用于MBC一线治疗的三项试验均以PFS为主要终点。最近所有评估PFS作为MBC患者一线治疗中OS替代终点的研究均不能证实代孕的有效性[49-53]。与OS评估相反，PFS容易出现明显偏倚，后续治疗可能会改变病程。
结论
没有证据表明贝伐单抗可改善HER2阴性MBC的生活质量或OS。ODAC的决定是正确的[54]。去年三月的第七届欧洲乳腺癌会议（EBCC-7）上公布了一项比较临床试验终点医生和被认为对MBC治疗决策重要的患者的调查结果。与医生认为PFS和OS值得改善（6和2个月）相反，患者认为治疗有价值的必要条件是OS改善超过12个月[55]。
在未经证实的替代指标基础上证明其药物获益很小的公司可以获得FDA的授权；但是需要的是针对患者利益而不是市场批准的试验。同样，找到可靠的生物标记物以识别可能受益于靶向疗法的患者亚组以增加迄今为止所见的边际效益也至关重要。当考虑这些新药的平流层价格时，尤其如此。在我们能够实现更可靠的靶向之前，OS必须仍然是评估新的癌症药物的试验的主要终点。
FDA为什么推迟了他们的决定？不幸的是我们还没有答案。但是，即使通过施用最终放弃了贝伐单抗用于MBC的适应症，该药物仍可用于其他适应症，并在主治肿瘤科医生考虑潜在益处时最终用于MBC患者的非标签使用。
可以将现代药物的一半扔到窗外，
除非鸟类可以吃掉它们。
马丁·费舍尔（Martin H.Fischer）博士（1879-1962）。
利益冲突声明
没有利益冲突
引用本文：
Alberto De la Guerra博士。贝伐单抗治疗乳腺癌：FDA批准中止执行。医生休息室。可在以下网址获得：httpss：//www.doctorslounge.com/index.php/articles/page/17175 于2020年1月17日访问。
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