【药物名】cabozantinib
【商品名】Cabometyx
【通用名】卡博替尼
【初次获批时间】2012年
【类别】小分子激酶抑制剂
【靶点】VEGFR2,MET,RET
【分子结构】分子式：C28H24FN3O5·C4H6O5分子量为：635.6
【生产公司】Exelixis制药公司
【适应症】
1、治疗进展的、不能切除的局部晚期或转移的髓性甲状腺癌。
【剂量和药物管理】
1 推荐剂量
不要用卡赞替尼胶囊替代卡博替尼片。
卡博替尼推荐的每天剂量是60 mg，不要与食物同吃卡博替尼。
指导患者服用卡博替尼前和至少1小时后共至少2小时不要进食。
继续治疗直至患者再也不经历临床获益或经受不可接受毒性。
整吞卡博替尼片，不要压碎卡博替尼片。
下一剂量12小时内不要服用缺失剂量。
卡博替尼治疗期间不要摄取食物(如，柚子，柚子汁)或营养补充物已知抑制细胞色素P450。
2 剂量调整
对正在进行手术患者计划安排的手术前至少28天停止治疗用卡博替尼，包括牙科手术。
对不良反应对
美国国家癌症研究所不良事件常用名词[NCI CTCAE] 4级不良反应，和对3级或不能耐受的2级不良反应，当不能用一个剂量减低或支持医护处理时不给卡博替尼。
在一个不良反应解决/改善时(即，返回至基线或解决至1级)，减低剂量如下:
如以前地接受60 mg每天剂量，在40 mg每天恢复治疗。
如以前地接受40 mg每天剂量，在20 mg每天恢复治疗。
如以前地接受20 mg每天剂量，如耐受在20 mg恢复，否则，终止服用卡博替尼。
因以下任何情况永久地终止卡博替尼：
发生不能处理的瘘管或GI穿孔严重出血
动脉血栓栓塞事件(如，心肌梗死，脑梗塞)
高血压危象或严重高血压
在当前地服用一个强CYP3A4抑制剂患者，减低每天卡博替尼剂量20 mg(例如，从60 mg至40 mg每天或从40 mg至20 mg每天)。
终止强抑制剂后2至3天，恢复CYP3A4抑制剂开始前使用剂量。
在当前地服用一个强CYP3A4诱导剂患者如耐受时，增加每天卡博替尼剂量20 mg(例如，从60 mg至80 mg每天或从40 mg至60 mg每天)。
强诱导剂终止2至3天恢复CYP3A4诱导剂开始前使用剂量。卡博替尼的每天剂量不应超过80 mg。
在有肝受损患者 在有轻度或中度肝受损患者中减低卡博替尼的开始剂量至40 mg每天1次。
建议在有严重肝受损患者不使用卡博替尼。
【剂型和规格】
60 mg 卡博替尼片为黄色薄膜包衣，椭圆形无划线，和在一侧凹有“XL”和另一侧“60”。
40 mg 卡博替尼片是黄色薄膜包衣，三角形无划线，和在一侧凹有“XL”和另一侧“40”。
20 mg 卡博替尼片是黄色薄膜包衣，圆无划线，和在一侧凹有“XL”和另一侧“20”。
【禁忌症】无。
【警告和注意事项】
1 出血用卡博替尼发生严重出血。
在卡博替尼-治疗患者≥ 3级出血事件发生率为2.1%
而在依维莫司[everolimus]-治疗患者1.6%。
在卡赞替尼临床计划还发生致命性出血。不要给予卡博替尼有严重出血或处于严重出血风险患者。
2 GI穿孔和瘘管在一项随机化肾细胞癌研究中，
卡博替尼-治疗患者报道瘘管1.2%(包括0.6%肛门瘘管) 而依维莫司-治疗患者为0%。
卡博替尼-治疗患者报道胃肠道(GI)穿孔0.9%而依维莫司-治疗患者0.6%。卡赞替尼临床计划中发生致命性穿孔。监视患者瘘管和穿孔症状。经受一个瘘管不能适当地处理或GI穿孔患者终止卡博替尼。
3 血栓性事件
卡博替尼治疗导致血栓性事件发生率增加。
卡博替尼-治疗患者报道静脉血栓栓塞7.3%而依维莫司-治疗患者为2.5%。
卡博替尼-治疗患者发生肺栓塞3.9%而依维莫司-治疗患者为0.3%。
卡博替尼-治疗患者报道动脉血栓栓塞事件0.9%而依维莫司-治疗患者为 0.3%。
在卡赞替尼临床计划中发生致命性血栓性事件。在发生一个急性心肌梗死或任何其他动脉血栓栓塞合并症患者终止卡博替尼。
4 高血压和高血压危象
卡博替尼治疗导致治疗-出现高血压的发生率增加。
卡博替尼-治疗患者报道高血压为37%(15%≥3级)而依维莫司-治疗患者为7.1%(3.1%≥3级)。
卡博替尼前至开始和治疗期间定期地监视血压，对用医药处理不能适当控制的高血压不给卡博替尼；
当被控制，在减低剂量恢复卡博替尼。
对用抗-高血压治疗不能控制的严重高血压终止卡博替尼。
如医学处理有高血压危象或严重高血压证据终止卡博替尼。
5 腹泻用卡博替尼治疗患者74%发生腹泻和用依维莫司治疗患者中28%。
卡博替尼-治疗患者11%发生3级腹泻而依维莫司-治疗患者为2%。
在发生不能耐受2级腹泻或3-4级腹泻用标准抗腹泻治疗不能处理直至改善至1级患者不给卡博替尼；
在减低剂量恢复卡博替尼。26%患者由于发生腹泻剂量修饰。
6 掌跖红感觉迟钝综合症
卡博替尼治疗患者42%发生掌跖红感觉迟钝综合症(PPES)和用依维莫司治疗患者中6%。
卡博替尼-治疗患者8.2%发生3级PPES而依维莫司-治疗患者中<1%。
发生不能耐受2级PPES或3级PPES患者不给卡博替尼直至改善至1级；
在减低剂量恢复卡博替尼。16%患者由于发生PPES剂量修饰。
7 可逆性后部白质脑病综合症
在卡赞替尼临床计划中发生可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，一种通过MRI上特征性发现诊断的皮层下血管性水肿的综合症。任何存在癫痫，头痛，视力障碍，混乱或精神功能改变患者进行对RPLS评价。发生RPLS患者终止卡博替尼。
8 胚胎-胎儿毒性
根据来自动物研究数据和其作用机制，当给予妊娠妇女卡博替尼可能致胎儿危害。卡赞替尼在器官形成期给予至妊娠动物在暴露低于临床上推荐剂量时暴露时导致胚胎胎儿致死，和在大鼠增加骨骼变异发生率和在兔中内脏变异和畸形。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性用卡博替尼治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕。
【不良反应】
最常报道的(≥25%)不良反应为：腹泻，疲乏，恶心，食欲减退，掌跖红感觉迟钝综合征(PPES)，高血压，呕吐，体重减低和便秘。
【药物相互作用】
【在特殊人群中的使用】
1 妊娠风险
总结根据来自动物研究发现和其作用机制，卡博替尼可致胎儿危害当给予一位妊娠妇女。在妊娠妇女中没有可得到数据告知药物-关联风险。在动物发育和生殖毒理学研究给予卡赞替尼至妊娠大鼠和兔器官形成期间导致胚胎胎儿致死性和结构异常在暴露低于在推荐剂量临床上发生。忠告妊娠妇女或育龄妇女对胎儿潜在风险的潜能。不知道对适应症人群主要出生缺陷和流产的估算背景风险。在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。数据动物数据在一项妊娠大鼠胚胎胎儿发育研究，器官形成期自始至终每天口服给予卡赞替尼与对照比较致胚胎胎儿致死率增加在一个剂量0.03 mg/kg(在推荐剂量人AUC约0.12-倍)。发现包括延迟骨化和骨骼变异在一个剂量0.1 mg/kg/day(在推荐剂量人AUC约0.04-倍)。在妊娠兔，器官形成期自始至终每天给予卡赞替尼导致内脏畸形的发现和变异包括减低脾脏大小和缺失肺叶在3 mg/kg(在推荐剂量人AUC约1.1-倍)。在一项大鼠中围产期研究中，卡赞替尼被给予口服从怀孕第10天至产后第20天。在剂量至0.3 mg/kg/day(最大推荐临床剂量0.05-倍)卡赞替尼不产生不良母体毒性或影响雌性大鼠妊娠，分娩或哺乳，和不影响子代的生存，生长或产后发育。
2 哺乳风险
总结没有关于卡赞替尼或其代谢物在人乳汁的存在，或它们影响哺乳喂养婴儿，或乳汁生产的资料。因为一个哺乳喂养婴儿来自卡博替尼严重不良反应的潜能，忠告一位哺乳妇女在用卡博替尼治疗期间和最后剂量后共4个月不要哺乳喂养。
3 生殖潜能
的女性和男性避孕女性当给予一位妊娠妇女卡博替尼可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性用卡博替尼治疗期间和最后剂量后共4个月使用有效避孕。不孕不育女性和男性根据在动物中发现，生殖潜能 女性和男性中卡博替尼可能损害生育力。
4 儿童使用
尚未在儿童患者中研究卡博替尼的安全性和有效性。幼年动物数据幼年大鼠被给予卡赞替尼每天在剂量1或2 mg/kg/day从产后第12天(与在人低于2岁有可比性)至产后第35或70天。在剂量等于或大于1 mg/kg/day(根据体表面积约临床剂量60 mg/day的0.16倍)。在产后第22天两个测试剂量都观察到低活动度。靶点一般地与成年动物所见相似，发生在两个剂量，和包括肾(肾病，肾小球肾炎)，生殖器官，胃肠道(布伦纳腺体囊状扩张和增生和十二指肠炎症；和结肠和盲肠的上皮增生)，骨髓(细胞过少和淋巴耗竭)，和肝。在所有剂量水平牙异常和变白以及影响对骨包括矿物质含量和密度减低，骨骺肥厚，和骨皮质减少。由于死亡率的高水平在2 mg/kg剂量水平没有评估恢复(根据体表面积临床剂量60 mg约0.32倍)。在低剂量水平，对骨参数影响是部分地解决但对肾和附睾/睾丸影响治疗停止后持续。
5 老年人使用
在3期研究中，41%用卡博替尼的治疗患者为年龄65岁和以上，和8%为年龄75和以上。老年人和年轻患者间未观察到安全性和疗效差别。
6 肝受损
在有轻度至中度肝受损患者中曽观察到对卡赞替尼暴露增加。在有轻度(Child-Pugh评分(C-P)A)或中度(C-P B)肝受损患者减低卡博替尼剂量。建议在有严重肝受损患者不使用卡博替尼。
7 肾受损在有轻度或中度肾受损患者中无需剂量调整，没有在有严重肾受损患者用CABOMETYX的经验 。
【药物过量】
在卡赞替尼临床程序中报道一例药物过量；一例患者不慎服用两倍意向剂量(200 mg每天)卡赞替尼另外产品制剂共9天。患者遭受3级记忆损伤，3级经受状态变化，3级认知障碍，2级体重减轻，和1级BUN增高。没有记录恢复的程度。
【药物成分】
卡赞替尼[cabozantinib]的(S)-苹果酸盐，一个激酶抑制剂。
卡赞替尼(S)-苹果酸盐是白色至米白色固体实际上不溶于水性介质。
卡博替尼(卡赞替尼)片以薄膜包衣片含20 mg，40 mg，或60 mg卡赞替尼供应，分别是等同于25 mg，51 mg，或76 mg的卡赞替尼(S)-苹果酸盐。
卡博替尼还含以下无活性成分：微晶纤维素，无水乳糖，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅，和硬脂酸镁。膜包衣含羧丙基纤维素，二氧化钛，三乙酰甘油酯，和氧化铁黄。
【药物机制】
体外生化和/或细胞学分析曽显示卡赞替尼抑制MET，VEGFR-1，-2和-3，AXL，RET，ROS1，TYRO3，MER，KIT，TRKB，FLT-3，和TIE-2酪氨酸激酶的活性。这些受体酪氨酸激酶是涉及正常细胞学功能和病理学过程两个方面例如肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成，药物抗性，和肿瘤慰环境的维持。
【药品储存】
贮存卡博替尼在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许从15°C至30°C(59°F至86°F)。
