FDA批准Tepmetko（tepotinib）作为第一个也是唯一的一个口服MET抑制剂，用于具有METex14跳过变更的转移性NSCLC患者

 

美通社-PR Newswire马萨诸塞州罗克兰2021年2月3日，美国和加拿大德国达姆施塔特的默克公司（Merck KGaA）的医疗业务部门EMD Serono今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Tepmetko ®（tepotinib）优先审阅后，用于治疗具有间充质-上皮转换（MET）外显子14跳过改变的成年转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该指示根据总体响应率和响应时间在加速批准下获得批准。对于该适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

 

该批准基于关键性II期VISION研究的结果，该研究评估了Tepmetko作为具有METex14跳过改变的晚期NSCLC患者的单药治疗。

 

VISION首席研究员兼胸腔肿瘤临床主任医学博士Paul K. Paik说：“ METex14跳过发生在大约3％至4％的NSCLC病例中，患有这种侵袭性肺癌的患者通常是老年人，并且临床预后较差。”服务，斯隆·凯特琳纪念癌症中心。“迫切需要能够产生持久的抗肿瘤活性并改善这种具有挑战性的疾病的患者的生活的靶向治疗。特普美特科为具有这些基因突变的转移性非小细胞肺癌患者提供了重要且受欢迎的新治疗选择。 ”

 

LUNGevity总裁兼首席执行官安德里亚·费里斯（Andrea Ferris）表示：“近年来，在对导致肿瘤生长，耐药性和进展的基因突变的认识上，肺癌的治疗取得了长足的进步。” “针对带有METex14跳过变更的NSCLC的新型精密药物的可用性，使患者能够获得针对性的治疗，并强调了常规综合生物标志物检测对于这种具有挑战性的癌症患者的重要性。”

 

Tepmetko是首个也是唯一一个获得FDA批准的MET抑制剂，它每天提供一次口服剂量，并以两片225毫克片剂（450毫克）的形式给药。转移性非小细胞肺癌患者应根据MET外显子14跳跃改变的存在选择特普美特克治疗。

 

默克公司（Merck KGaA）医疗业务全球发展负责人Danny Bar-Zohar医学博士说：“获得FDA对Tepmetko的批准是我们重要任务的重要里程碑，我们的使命是显着改善MET所起的癌症治疗作用。德国达姆施塔特。“我们的重点是确保Tepmetko在美国的患者可以使用，并已充分结合到临床实践中，因为它对指定患者而言是每天口服一次的精密药物，具有重要意义。”

 

EMD Serono是默克在美国和加拿大的达姆施塔特的默克公司的医疗保健业务，致力于通过其在美国的肿瘤导航中心™（ONC）计划为符合条件的特普美科患者提供患者出诊和报销支持。

 

Tepmetko是第一个口服MET抑制剂，在世界上任何地方均获得监管批准，用于治疗带有MET基因改变的晚期NSCLC，并于2020年3月在日本获得批准。FDA通过其Real-Time Oncology Review完成了对Tepmetko的审查。先前授予药物突破性治疗指定后的试点计划。FDA最近还授予了Tepmetko孤儿药品称号（ODD）。

 

 

tepotinib用于类似适应症的市场营销授权申请已于2020年11月获得欧洲药品管理局的批准。根据FDA的Project Orbis计划，该申请也已在澳大利亚，瑞士和加拿大提交，该计划为同时提交和审查以下药物提供了框架国际伙伴之间的肿瘤药物。

 

VISION研究关键试验结果
 

VISION（NCT02864992）是一项正在进行的关键性II期，多中心，多队列，单组，非随机，开放标签研究，研究了tepotinib作为单药治疗的152例中位年龄为73岁的晚期或转移性非小剂量患者MET外显子14（METex14）跳过改变的细胞肺癌（NSCLC）。符合资格的患者必须患有晚期或转移性NSCLC，其携带METex14跳跃改变，表皮生长因子受体（EGFR）野生型和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性状态，至少一种根据实体瘤反应评估标准定义的可测量病变（ RECIST）版本1.1，以及东部合作肿瘤小组（ECOG）的工作状态为0到1。患者每天一次接受Tepmetko 450 mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果指标是根据RECIST 1.1版进行的总体响应率（ORR），由盲人独立审查委员会（BIRC）评估。另一项疗效结果指标是BIRC的反应持续时间（DOR）。有症状的CNS转移，临床上明显无法控制的心脏病或接受任何MET或肝细胞生长因子（HGF）抑制剂治疗的患者均不符合本研究的条件。VISION研究的主要分析数据先前已在线发表在《新英格兰医学杂志》上。临床上具有重大意义的不受控制的心脏病，或接受过任何MET或肝细胞生长因子（HGF）抑制剂治疗的患者均不符合本研究的条件。VISION研究的主要分析数据先前已在线发表在《新英格兰医学杂志》上。临床上具有重大意义的不受控制的心脏病，或接受过任何MET或肝细胞生长因子（HGF）抑制剂治疗的患者均不符合本研究的条件。VISION研究的主要分析数据先前已在线发表在《新英格兰医学杂志》上。2 

 

在这项研究中，Tepmetko在未经治疗的患者（n = 69）中显示出43％（95％CI，32-56）的总缓解率，在先前接受过治疗的患者中（n = 43）（43％（95％CI，33-55）） = 83）。在未接受治疗的患者和先前接受过治疗的患者中，中位反应持续时间（DOR）分别为10.8个月（95％CI，6.9-NE）和11.1个月（95％CI，9.5-18.5）。在67％的未接受治疗的患者和75％的既往治疗患者中发生了6个月或更长时间的反应持续时间，在30％的未接受治疗的患者和50％的既往治疗患者中发生了9个月或更长时间的反应持续时间。3

 

安全人群包括255例METex14跳过改变阳性的NSCLC患者，他们在VISION研究中接受了Tepmetko。肺炎引起的致命不良反应为1例（0.4％），肝功能衰竭引起的1例（0.4％），体液过多引起的呼吸困难引起的1例（0.4％）。接受特普美科的患者中有45％发生了严重的不良反应。在> 2％的患者中发生的严重不良反应包括胸腔积液（7％），肺炎（5％），水肿（3.9％），呼吸困难（3.9％），一般健康状况恶化（3.5％），肺栓塞（2％）和肌肉骨骼疼痛（2％）。接受特普美科的患者最常见的不良反应（≥20％）为水肿，疲劳，恶心，腹泻，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

 

关于非小细胞肺癌


 

肺癌（包括气管，支气管和肺癌）每年被诊断出200万例，是全世界最常见的癌症类型，也是与癌症相关的死亡的主要原因，每年全世界有190万例死亡病例。4 到2020年，美国估计有228,820例新肺癌病例，超过135,000例肺癌死亡病例。5  MET信号通路的改变，包括MET外显子14（METex14）跳跃改变，估计发生在3％至4％的NSCLC病例中。6

 

关于特普美（tepotinib）
 

特普美是一种口服MET抑制剂，可抑制由MET（基因）改变引起的致癌MET受体信号传导。Tepmetko在德国达姆施塔特（Darmstadt）的默克公司（Merck KGaA）内部发现和开发，具有高度选择性的作用机制，具有改善预后较差的侵袭性肿瘤的预后并具有这些特定改变的潜力。7

 

其他临床研究：在II期INSIGHT 2研究中，与osimertinib联合使用ospoterib进行MET扩增，晚期或转移性NSCLC，其具有激活的EGFR突变，该药物在osimertinib一线治疗后已经进展，并且在II期PERSPECTIVE研究中联合西妥昔单抗的RAS / BRAF野生型左侧转移性结直肠癌患者因MET扩增而获得了针对抗EGFR抗体靶向治疗的耐药性。

 

重要安全信息
 

Tepmetko可能引起间质性肺疾病（ILD）/肺炎，可能致命。监测患者是否出现表明ILD /肺炎的新的或恶化的肺部症状（例如呼吸困难，咳嗽，发烧）。如果怀疑没有ILD /肺炎的其他潜在病因，则立即停止Tepmetko对可疑ILD /肺炎患者的治疗，并永久终止治疗。Tepmetko治疗的患者中有2.2％发生ILD /肺炎，其中一名患者发生3级或更高级别的事件；此事件导致死亡。

 

Tepmetko可以引起肝毒性，这可能是致命的。在开始治疗前3个月，每2周监测Tepmetko开始前的肝功能检查（包括ALT，AST和总胆红素），然后每月一次或按临床指示进行监测，对发展中的患者增加检查频率转氨酶或总胆红素。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久终止Tepmetko。用特普美特克治疗的患者中，丙氨酸转氨酶（ALT）升高/天冬氨酸转氨酶（AST）升高。4.2％的患者出现3级或4级ALT / AST升高。一名患者发生了致命的肝功能衰竭不良反应（0.2％）。ALT / AST升高3级或更高的中位发病时间为30天（范围1至178）。

 

 

Tepmetko可引起胚胎-胎儿毒性。根据动物研究的结果及其作用机理，特普美特科对孕妇服用可引起胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性或有生殖能力的女性伴侣的男性在使用特美美高治疗期间以及最终剂量后的一周内使用有效的避孕方法。

 

避免将Tepmetko与两种强效CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂以及强效CYP3A诱导剂同时使用。避免将Tepmetko与某些P-gp底物同时使用，否则最小的浓度变化可能会导致严重的或危及生命的毒性。如果不可避免地同时使用，则在其批准的产品标签中建议减少P-gp底物的用量。

 

肺炎引起的致命不良反应为1例（0.4％），肝功能衰竭引起的1例（0.4％），体液过多引起的呼吸困难引起的1例（0.4％）。

 

接受特普美科的患者中有45％发生了严重的不良反应。> 2％的患者出现严重不良反应，包括胸腔积液（7％），肺炎（5％），水肿（3.9％），呼吸困难（3.9％），一般健康状况恶化（3.5％），肺栓塞（2％），和肌肉骨骼疼痛（2％）。

 

接受特普美科的患者最常见的不良反应（≥20％）为水肿，疲劳，恶心，腹泻，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

 

在接受特普美科治疗的患者中，<10％的临床相关不良反应包括ILD /肺炎，皮疹，发烧，头晕，瘙痒和头痛。

 

接受特普美特科治疗的患者基线出现的实验室异常（≥20％）按降序排列：白蛋白减少（76％），肌酐增加（55％），碱性磷酸酶（ALP）增加（50％），淋巴细胞减少（48％） ，增加的丙氨酸转氨酶（ALT）（44％），增加的天冬氨酸转氨酶（AST）（35％），减少的钠（31％），减少的血红蛋白（27％），增加的钾（25％），增加的γ-谷氨酰转移酶（GGT） ）（24％），淀粉酶增加（23％）和白细胞减少（23％）。

 

最常见的3至4级实验室异常（≥2％）降序排列为：淋巴细胞减少（11％），白蛋白减少（9％），钠减少（8％），GGT增加（5％），淀粉酶增加（ 4.6％），ALT（4.1％）增加，AST（2.5％）增加和血红蛋白减少（2％）。

 

在接受Tepmetko的患者中，<20％的患者与临床相关的实验室异常是18％的患者脂肪酶升高，包括3.7％的3至4级。

 

 

参考文献

 

1.美国食品和药物管理局。奥比斯计划。https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-orbis。

。2.Paik PK，Felip E，Veillon R等。Tepotinib在非小细胞肺癌中具有MET外显子14跳跃突变。N Engl J Med 2020; 383：931-943。

3.TEPMETKO®处方信息。马萨诸塞州罗克兰：EMD Serono Inc .；2021.

4.全球疾病癌症合作负担。1990年至2017年，全球，区域和国家的癌症发病率，死亡率，丧失的生命年数，有残疾的生命年以及经残疾调整后的生命年（29个癌症组）; 对全球疾病负担研究的系统分析。JAMA Oncol。2019; 5：1749–1768。

5.美国癌症协会。肺癌关键统计。美国癌症协会。乔治亚州亚特兰大，2020年。请访问https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/key-statistics.html。2021年2月访问

。6.Reungwetwattana T，Liang Y，Zhu V，Ou SHI。针对MET外显子14的竞赛跳过了非小细胞肺癌的改变。

7，Bladt F，Faden B，Freese-Hamim M等。EMD 1214063和EMD 1204831构成了一类新型的高效且高度选择性的c-Met抑制剂。临床癌症研究。2013; 19：2941-2951。

 

德国达姆施塔特（Darmstadt）的所有默克公司（Merck KGaA）的新闻稿均通过电子邮件分发，同时在EMD Group网站上发布。

 

关于EMD Serono，Inc.
 

EMD Serono是默克公司（Merck KGaA）在美国和加拿大的德国达姆施塔特（Darmstadt）的医疗保健业务，致力于发现，研究和开发难以治疗的疾病的药物。该业务致力于通过开发和提供有意义的解决方案来改变生活，这些解决方案可帮助满足各个患者的治疗和支持需求。EMD Serono建立在神经病学，生育力和内分泌学方面久经考验的遗产和深厚的专业知识的基础上，正在开发潜在的肿瘤学和免疫肿瘤学新药，同时继续探索针对牛皮癣，狼疮和MS等疾病的潜在治疗选择。如今，该公司在全国约有1,500名员工，在公司所在地马萨诸塞州开展商业，临床和研究业务。www.emdserono.com。

 

 

关于德国达姆施塔特
 

默克股份公司，德国领先的科技公司默克股份公司，业务涉及医疗保健，生命科学和高性能材料。每天约有57,000名员工致力于通过创造更多快乐和可持续的生活方式来为数以百万计的人们的生活带来积极的改变。从先进的基因编辑技术到发现治疗最具挑战性疾病的独特方法，再到设备智能化，公司无处不在。2019年，德国达姆施塔特的默克集团在全球66个国家创造了162亿欧元的销售额。

 

该公司在全球范围内拥有名称和商标“ Merck”的全球权利。唯一的例外是美国和加拿大，默克（德国）达姆施塔特（Darmstadt）的业务部门在医疗保健领域担任EMD Serono，在生命科学领域担任MilliporeSigma，以及EMD高性能材料。自1668年成立以来，科学探索和负责任的企业家精神一直是公司技术和科学进步的关键。时至今日，创始家族仍是公开上市公司的大股东。

 

消息来源EMD Serono

发表于：2021年2月