公司： Eisai Inc.
批准日期： 2019年12月20日
治疗：失眠
Dayvigo（lemborexant）是双重orexin受体拮抗剂（DORA），用于治疗失眠。
2019年12月23日-Eisai Co.，Ltd.（总部：东京，首席执行官：Naito Naito，“ Eisai”）今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了其内部发现和使用的新药申请。开发了orexin受体拮抗剂Dayvigo（lemborexant）。Dayvigo被批准用于治疗以成年人的睡眠发作和/或睡眠维持困难为特征的失眠1。在美国，Dayvigo将按照美国药物管制局（DEA）的计划以5 mg和10 mg片剂商业出售，预计将在90天内发生。
莱姆硼星治疗失眠的作用机理被认为是通过与食欲素受体的拮抗作用，而失眠的特征在于睡眠发作和/或睡眠维持困难。食欲素神经肽信号传导系统在觉醒中起作用。据信阻断促唤醒神经肽食欲肽A和食欲肽B与食欲肽受体OX1R和OX2R的结合可以抑制觉醒驱动。Lemborexant与orexin受体OX1R和OX2R结合，并作为竞争性拮抗剂，对OX2R *具有更强的抑制作用。
批准是基于一项临床开发计划的结果，该计划包括两项关键的III期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1），该研究分别对Dayvigo与比较剂进行了长达1个月的评估以及Dayvigo与安慰剂进行了6个月的评估。总共约有2,000名成人失眠患者。从这些研究结果来看，Dayvigo在主观和客观评估中均显示出与安慰剂相比在睡眠发作和睡眠维持方面的统计学显着优势。
在SUNRISE 2和SUNRISE 1中，Dayvigo与停药后的反弹性失眠无关，也没有证据表明Dayvigo在停药后均以任何剂量停药都没有戒断作用。此外，开发计划包括多项安全性研究，评估对姿势稳定性，认知，驾驶性能和呼吸安全性的影响。
SUNRISE 2是一项长期（六个月），随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验，针对符合DSM-5 **失眠症标准的18岁或以上成人患者。每晚一次将患者随机分为安慰剂（n = 325），Dayvigo 5 mg（n = 323）或Dayvigo 10 mg（n = 323）。主要功效终点是患者报告的（主观）睡眠发作潜伏期（sSOL）从基线到治疗结束六个月的平均变化，定义为从受试者尝试入睡到入睡的估计分钟数。预先规定的次要疗效终点是患者报告的睡眠效率（sSE；定义为卧床时间在床上的睡眠时间比例）以及主观睡眠发作和睡眠维持（sWASO；从6月开始的基线到治疗结束）的变化。定义为从持续的睡眠开始到灯亮为止的分钟数）。使用睡眠日记测量主要和预先指定的次要疗效终点。在SUNRISE 2中，与安慰剂相比，Dayvigo 5 mg和10 mg在主要疗效指标sSOL上显示出统计学上的显着优势。Dayvigo 5 mg和10 mg在sSE和sWASO中也显示出统计学上的显着优势。1
SUNRISE 1是一项短期（一个月），随机，双盲，安慰剂和活性对照，多中心，平行组的临床试验，对象是55岁以上的成年女性受试者和65岁以上的男性受试者符合失眠症的DSM-5标准。每晚一次将患者随机分为安慰剂（n = 208），Dayvigo 5 mg（n = 266）或10 mg（n = 269）或活性比较剂（n = 263）。主要功效终点是从基线到治疗结束（第29/30天）的持续睡眠潜伏期的平均变化（LPS；定义为从熄灯到连续10分钟无觉醒的分钟数）。通过过夜多导睡眠监测（PSG）监测进行测量。SUNRISE 1中预先指定的次要疗效终点是通过PSG测量的从基线到治疗结束（第29/30天）的睡眠效率（SE）和入睡后唤醒（WASO）的平均变化。在SUNRISE 1中，与安慰剂相比，Dayvigo 5 mg和10 mg在主要疗效指标LPS上具有统计学上的显着优势。与安慰剂相比，Dayvigo 5 mg和10 mg在SE和WASO方面显示出统计学上的显着改善。1
在SUNRISE 2（头30天）和SUNRISE 1中，最常见的不良反应（据报道有5％或更多的使用Dayvigo治疗的患者和安慰剂比率的至少两倍）是嗜睡（Dayvigo 10 mg，10％； Dayvigo） 5 mg，7％；安慰剂，1％）。
除了这些关键性试验之外，卫材还进行了许多研究以进一步评估Dayvigo的安全性，包括一项评估Dayvigo对姿势稳定性和认知能力的影响的研究以及一项即将到来的驾驶研究。
夜间安全性中期研究（研究108）：在一项≥55岁的健康女性受试者或≥65岁的男性受试者中进行的一项随机，安慰剂和主动对照试验中，评估了Dayvigo对夜间安全性的影响。在卧床八个小时的时间开始四个小时后，按照计划的唤醒时间，评估了对声音刺激的唤醒能力，注意力和记忆力。与安慰剂相比，Dayvigo 5和10 mg的夜间给药在四个小时时导致平衡能力下降（通过身体摇摆面积衡量）。Dayvigo（5或10 mg）与安慰剂之间在唤醒声音的能力上没有有意义的区别。与安慰剂相比，Dayvigo与注意力和记忆力的剂量依赖性恶化有关。1个
对次日姿势稳定性和注意力及记忆力的影响（SUNRISE1和研究108）：在两项针对健康受试者和失眠患者的随机，安慰剂和活性对照试验中，评估了Dayvigo对次日姿势稳定性和注意力及记忆力的影响。 55岁以上。与安慰剂相比，Dayvigo（5或10 mg）与安慰剂之间在第二天的姿势稳定性或记忆上没有有意义的差异。1个
对驾驶的影响（研究106）：一项随机，双盲，安慰剂和主动控制的四期交叉研究评估了24名健康老年人在给药后约9小时夜间服用Dayvigo对次日早晨驾驶性能的影响。受试者（≥65岁，中位年龄67岁）和24名成人受试者（中位年龄49岁）。尽管Dayvigo的剂量为5和10 mg，在成年或老年受试者中（与安慰剂相比）不会对明日早晨的驾驶性能造成统计学上的显着损害，但在服用10 mg Dayvigo的某些受试者中，驾驶能力受到了损害。
Dayvigo临床研究首席研究员，前董事长罗素·罗森伯格（Russell Rosenberg）博士2表示：“失眠症是一种慢性疾病，对健康和福祉具有多种潜在的负面影响，并带来长期后果。” 国家睡眠基金会董事会成员。“临床试验提供的证据表明，Dayvigo可以改善患者入睡和保持入睡的能力。”
“我们认为Dayvigo的批准特别令人兴奋，因为它是FDA批准的第一个在关键临床研究中报告12个月内安全性数据以及6个月内睡眠发作和睡眠维持功效数据的药物，卫材神经学业务组首席临床官Lynn Kramer博士说。“我们期待将这种新的治疗选择提供给数百万患有失眠症的患者。
卫材已在日本（2019年3月）和加拿大（2019年8月）提交了新药申请，以寻求该药的批准以用于治疗失眠症。
失眠的特征是尽管有充足的睡眠机会，但难以入睡，无法入睡或两者兼有，这可能会导致白天的后果，例如疲劳，注意力不集中和易怒。2,9失眠是最常见的睡眠/觉醒障碍之一患病率很高。全世界约有30％的成年人有失眠症状[7,8]，其中许多症状持续数月至数年。结果，失眠会导致各种社会损失，例如长期缺勤和生产力下降。
凭借Dayvigo以及通过专注于食欲素生物学的研究和开发工作，卫材渴望改善患有睡眠障碍的患者的生活。
*左氧氟沙星与食欲素受体OX1R和OX2R结合并充当竞争性拮抗剂（IC50值分别为6.1 nM和2.6 nM）。激活后，OX1R的作用是抑制REM睡眠，OX2R的作用是抑制非REM睡眠和REM睡眠。Lemborexant通过阻止OX1R和OX2R的活化来实现睡眠。
** DSM-5：《精神障碍诊断和统计手册》，第五版（美国精神病学协会）
关于Lemborexant
Lemborexant是Eisai内部发现和开发的小分子，可与orexin受体OX1R和OX2R结合并充当竞争性拮抗剂（IC50值分别为6.1 nM和2.6 nM）。据推测，来泊来松在失眠症治疗中的作用机理是通过对食欲素受体的拮抗作用。食欲素神经肽信号传导系统在觉醒中起作用。据信阻断促唤醒神经肽食欲肽A和食欲肽B与受体OX1R和OX2R的结合可以抑制觉醒驱动。
作为临床研究的结果，暗示了来泊西松的作用不仅针对原发性失眠，而且还针对与其他疾病（例如抑郁症）（SUNRISE-1和SUNRISE-2）相关的失眠。
除了失眠的迹象外，正在进行ISBRD伴有轻度至中度阿尔茨海默氏痴呆的lemborexant的II期临床研究。
关于睡眠-觉醒障碍和失眠
觉醒障碍包括疾病类别，例如失眠，ISRDD，失眠和与呼吸有关的睡眠障碍。在睡眠觉醒障碍中，失眠是最常见的，全世界约30％的成年人口都出现持续性失眠症状。7,8失眠症的特征是尽管有充足的睡眠机会，但难以入睡，难以入睡或两者兼有，这可能导致白天后果，例如疲劳，注意力不集中和易怒。2,9
优质的睡眠对于包括大脑健康在内的良好健康至关重要，11并且研究表明最佳睡眠时间在7到8个小时之间。12睡眠不良与多种健康后果相关，包括高血压，意外伤害，
糖尿病，肥胖，抑郁，
心脏病发作，中风，痴呆症的风险增加，以及对情绪和行为的不利影响。2,10
女性失眠的可能性是男性的1.4倍。13老年人的失眠率也较高；衰老通常伴随着睡眠方式的变化，包括睡眠中断，频繁的醒来和过早醒来，这可以导致更少的睡眠时间。14
日出2（研究303）
日出2 4是一项为期12个月的多中心，全球性研究（日本，北美，南美，欧洲，亚洲和大洋洲），是一项随机，安慰剂对照，双盲，平行组III期研究，针对949名男性或女性成年参与者（18岁至88岁）患有失眠症。SUNRISE 2包括长达35天的预随机化阶段（包括两周的安慰剂磨合期）和一个随机化阶段，其中包括六个月的安慰剂对照治疗期，六个月的仅主动治疗期，并且在研究结束前两周未接受治疗。在患者打算在研究的头六个月尝试入睡之前，每晚晚上以片剂形式口服5 mg，10 mg左氧孟沙星或相匹配的安慰剂。在头六个月期间接受安慰剂的患者在第二个六个月期间接受lemborexant 5 mg或10 mg。在第一阶段接受积极治疗的患者继续接受最初随机分配的治疗。
主要结局指标是安慰剂对照治疗六个月后，主观睡眠发作潜伏期相对于基线的平均变化。关键的次要结局指标是安慰剂对照治疗六个月后，主观睡眠效率和入睡后主观唤醒的平均变化。
从结果可以看出，在6个月的治疗期间，Lemborexant组的疗效达到了主要终点和所有次要终点，并且与安慰剂相比，Lemborexant组的睡眠发作和睡眠维持在统计学上得到了显着改善。莱姆布森治疗组的常见不良事件为嗜睡，鼻咽炎，头痛和流感。
日出1（研究304）
SUNRISE 1 3是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照，活性比较剂的平行组III期研究，研究了lemborexant在55岁及以上的1,006名患者中的有效性和安全性（所有患者中的45％年龄在65岁以上）及以上）在北美和欧洲进行的失眠症患者。SUNRISE 1包括长达35天的预随机化阶段（包括两周的安慰剂磨合期）和由30天的治疗期和两周的治疗期组成的随机化阶段，在结束前研究访问。在这项研究中，患者接受了安慰剂或三种治疗方案中的一种（兰博立生5 mg，兰博立生10 mg，唑吡坦ER 6.25 mg）。
SUNRISE 1的主要目的是通过多导睡眠图证明，在客观睡眠发作时，以5 mg或10 mg剂量的lemborexant优于安慰剂，这是根据治疗一个月的最后两晚后持续睡眠的潜伏期测得的。次要研究的主要终点包括：与安慰剂相比，两种lemborexant剂量的睡眠效率与基线相比的变化；与安慰剂相比，两种lemborexant剂量的睡眠发作后的唤醒时间（WASO）；以及两种lemborexant剂量的夜间后半段WAWA（WASO2H）的变化治疗一个月后，通过多导睡眠监测仪客观测量唑吡坦ER。
该研究结果表明，在主要和次要终点评估的睡眠参数方面，来泊西松与唑吡坦ER 6.25 mg和安慰剂相比在统计学上有显着改善。Dayvigo手臂的常见不良事件（AEs）为头痛和嗜睡。
关于研究106
研究106 5是一项随机，双盲，安慰剂对照和活性药物对照，四期，交叉的I期研究，旨在评估lemborexant对48位健康的成年人和老年志愿者（23至58岁，平均年龄：58.5岁）的影响，评估公路驾驶性能。在就寝时间对志愿者（65岁及以上：24、23至64岁：24）进行了连续八天的三倍剂量的lemborexant（2.5、5或10 mg）和安慰剂治疗。仅在第1天和第8天施用7.5 mg佐匹克隆作为活性对照，在此之间的6天内给予安慰剂。主要终点是评估在首次给药后（第2天早上）和最后一天（第9天早上）进行的公路驾驶测试期间的横向位置标准偏差（SDLP）的变化。 9小时剂量。
在道路测试中，志愿者在有执照的驾驶教练陪同下，在100公里（约60英里）的主要高速公路赛道上驾驶了一辆特殊仪器的车辆，行驶了大约1个小时。任务是在较慢的行车线划定的边界之间以稳定的横向位置行驶，同时保持95km / h的恒定速度。
尽管成人和老年受试者（与安慰剂相比）以5和10 mg剂量的lemborexant不会对明日早晨的驾驶性能造成统计学上的显着损害，但在服用10 mg lemborexant的某些受试者中，驾驶能力受损。
关于研究108
研究108 6是一项随机，双盲，四阶段交叉的I期研究，旨在评估56岁及以上的56名健康志愿者中来芬乐松对姿势稳定性，听觉觉醒阈值和认知能力的影响。在就寝时间用单剂安慰剂，lemborexant 5 mg，lemborexant 10 mg或唑吡坦ER 6.25 mg治疗参与者。与使用唑吡坦ER相比，与使用唑吡坦ER相比，在给予来博来生约4小时后，被警报唤醒时，主要终点评估了姿势稳定性。
尽管与安慰剂相比，两种剂量的伦博新药的身体摇摆都有统计学上的显着增加，但唑吡坦ER的体摇增加量几乎是伦博新的三倍。唑吡坦的这种增加是其三倍，这与接近法定驾驶限值的血液酒精含量（BAC 0.05％）有关。
第二天早上，在卧床八小时后不久，与唑吡坦ER不同，与安慰剂相比，剂量的lemborexant对这种姿势稳定性均无统计学意义的残留影响。
1 Eisai Inc. Dayvigo完整处方信息。2019.
2医学院。睡眠障碍和睡眠剥夺：未解决的公共卫生问题。华盛顿特区：国家科学院出版社。2006年
。3 Eisai Inc.对55岁及以上失眠症患者中lemborexant的功效和安全性进行的多中心，随机，双盲，安慰剂对照，活性比较剂，平行组研究。（E2006-G000-304）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT02783729）。2018。未发布的数据已存档。
4 Eisai Inc.关于lemborexant在失眠症患者中的安全性和有效性的长期多中心，随机，双盲，对照，平行分组研究（E2006-G000-303）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT02952820）。2018。未发布的数据已存档。
5 Eisai Inc.一项随机，双盲，安慰剂和主动控制的4周期交叉研究，旨在评估Dayvigo与安慰剂对健康成人和老年受试者驾驶性能的影响。（E2006-E044-106）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT02583451）。2017年。未发布的数据已存档。
6 Eisai Inc.一项随机，双盲，安慰剂对照和活性比较剂的4期交叉研究，旨在评估Dayvigo与安慰剂和唑吡坦对姿势稳定性，听觉觉醒的影响。（E2006-A001-108）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT03008447）。2017年。未发布的数据已存档。
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资料来源：卫材有限公司
发表于：2019年12月
