百时美施贵宝公司（NYSE：BMY）今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准0.92毫克的Zeposia（ozanimod）用于治疗复发性多发性成人硬化症（RMS），包括临床孤立的综合症，复发性疾病和活动性继发性进行性疾病。1Zeposia，一种每日口服的口服药物，是唯一批准使用的1磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，可为RMS患者提供无需进行基因检测即可开始，无需患者进行基于标签的首次剂量观察。1,4,5应使用向上滴定方案以达到Zeposia的维持剂量，因为可能会导致心率短暂降低和房室传导延迟。1个
多发性硬化症（MS）是一种免疫系统攻击覆盖神经的保护性髓鞘的疾病，造成破坏性损害，使信号很难在每个神经细胞之间传播。6,7这种“信号故障”可能导致症状和复发。6,8
布里斯托尔·迈尔斯（Bristol Myers）首席医学官萨米特·希拉瓦特（Samit Hirawat）医师表示：“在获得Zeposia的FDA批准后，适当的患有复发性多发性硬化症的患者将可以选择另一种具有有意义疗效的口服治疗方案，以帮助解决该疾病的标志性复发和脑部病变。”施贵宝 “ Zeposia具有巨大的临床潜力，我们在转化科学领域具有悠久的传统，可确保这种创新的化合物最终使尽可能多的患者受益。”
该批准基于迄今为止最大的具有主动比较器的关键，头对头RMS研究的数据：随机，主动控制的3期SUNBEAM™（Zeposia与干扰素β-1a在复发性多发性硬化中的安全性和有效性）和RADIANCE™（选择性鞘氨醇1磷酸酯受体调节剂Zeposia在复发性多发性硬化症中的安全性和有效性）B部分临床试验，超过2,600名成人。1,2,3,10在两项试验中–与AVONEX®（干扰素β-1a）相比，Zeposia均具有强大的功效，通过年复发率（ARR）以及脑部病变的数量和大小来衡量。1,2,3
Zeposia证明一年内相对于AVONEX的ARR相对降低了48％，两年时相对降低了38％（绝对ARR分别为0.18对0.35和0.17对0.28）。1,2,3
一年后，Zeposia治疗比AVONEX减少了T1加权g增强（GdE）脑损伤的数量（0.16 vs 0.43），相对减少了63％，并减少了新的或扩大的T2病变的数量（1.47）对比2.84），相对减少了48％。1,3
在两年内，Zeposia的治疗使T1加权g增强（GdE）脑损伤的数量比AVONEX减少了更多（0.18对0.37），相对减少了53％。1,2 Zeposia与AVONEX相比，还减少了新的或扩大的T2病变数量（1.84对3.18），相对减少了42％。1,2
Zeposia在SUNBEAM和RADIANCE B部分3期试验中显示出可接受的安全性和耐受性。在最近六个月内经历过心肌梗塞，不稳定型心绞痛，中风，短暂性脑缺血发作（TIA），需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或III / IV级心力衰竭的患者禁用1,2,3 Zeposia；存在Mobitz II型二级或三级房室传导阻滞，病态窦房结综合征或窦房的患者，除非该患者具有起搏器功能正常；严重未经治疗的睡眠呼吸暂停患者；以及服用单胺氧化酶抑制剂的患者。1个狂犬病与以下警告和注意事项有关：感染风险增加，心律失常和房室传导延迟，肝损伤，胎儿风险，血压升高，呼吸作用，黄斑水肿，后可逆性脑病综合征，先前免疫调节产生的附加免疫抑制作用治疗，停止Zeposia后严重致残增加以及停止Zeposia后的免疫系统影响。1请参阅重要安全信息以了解更多详细信息。最常见的不良反应（发生率≥4％）是上呼吸道感染，肝转氨酶升高，体位性低血压，尿路感染，背痛和高血压。1个
在开始使用Zeposia治疗之前，所有患者都需要进行评估，包括最近的全血细胞计数（包括淋巴细胞计数）（在六个月内或先前的MS治疗终止后），ECG以确定是否存在先前存在的传导异常，最近的肝功能检查（在六个月内），并考虑当前和以前的药物治疗，包括接种疫苗。1对于有葡萄膜炎或黄斑水肿病史的患者，需要进行眼科评估。
复发性多发性硬化症的治疗对于解决这种破坏性神经系统疾病至关重要。11我很高兴，随着Zeposia的推出，我将有一个新的口服选择来为我的RMS患者提供已经证明的疗效和安全性，” 1临床神经病学教授，医学博士Bruce Cree说加州大学旧金山分校（UCSF）威尔神经科学研究所和UCSF MS中心临床研究主任。
“多发性硬化症是一种不可预测的疾病，通常是致残性疾病，在美国影响了近一百万人。9,12与疾病修饰疗法持续治疗，可减少疾病的发作次数，” 11研究执行副总裁，美国国家多发性硬化症协会布鲁斯Bebo的说。“每个人对这些药物的反应都不同，这就是为什么选择治疗如此重要的原因。我们很高兴现在将为MS患者提供另一种有效的治疗选择。”
由于该国的医疗保健系统正在应对史无前例的COVID-19大流行，Bristol Myers Squibb决定推迟Zeposia的商业化。公司根据患者，客户和员工的最佳健康利益做出决定。布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）将继续监测环境，并将与神经病学界合作，告知发射时间。
欧洲药物管理局（EMA）目前正在审查Zeposia用于治疗成人复发缓解型多发性硬化症的销售授权申请。预计EMA会在2020年上半年做出一项监管决定。
关于SUNBEAM™
SUNBEAM是一项关键的，三阶段，多中心，随机，双盲，双虚拟，主动对照试验，评估口服Zeposia（0.92 mg，相当于1 mg）对每周肌肉内AVONEX®（干扰素）的疗效，安全性和耐受性beta-1a）治疗至少12个月。3该研究包括20个国家中152个站点的1,346人患有RMS。3
该试验的主要终点是治疗期间的年均复发率（ARR）。3MRI的次要终点包括12个月内新发或扩大的高强度T2加权脑MRI病变的数量以及and增强的脑MRI病变的数量。第12 个月。3
使用SUNBEAM和RADIANCE B部分3期试验的汇总数据，预先确定了三个月确认的残疾进展的开始时间的分析。1,2,3
关于RADIANCE™
RADIANCE B部分是一项关键的，三阶段，多中心，随机，双盲，双虚拟，主动对照试验，评估口服Zeposia（0.92 mg，相当于1 mg）对每周肌肉内AVONEX®的疗效，安全性和耐受性（干扰素beta-1a）在24个月的治疗期内2。该研究包括21个国家/地区的150个站点的1,320例RMS患者。2
该试验的主要终点是24个月内的ARR。2次要MRI终点包括24个月内新出现或扩大的高强度T2加权脑MRI病变的数量。2
使用SUNBEAM和RADIANCE B部分3期试验的汇总数据，预先确定了三个月确认的残疾进展的开始时间的分析。1,2,3
关于多发性硬化症
多发性硬化症（MS）是一种免疫系统攻击覆盖神经的保护性髓鞘的疾病。6髓磷脂损伤破坏了大脑与身体其余部分之间的交流。7最终，神经本身可能会恶化-这一过程目前是不可逆的。13
RMS包括临床孤立的综合征，复发性疾病和活动性继发进行性疾病，其特征是神经功能恶化的明确定义。14这些发作-通常称为复发，发作或加重-之后是部分或完全恢复期（缓解），在此期间症状部分或完全改善，没有明显的疾病进展.14 RMS是该病最常见的病程诊断时间。14最初约有85％的患者被诊断为RMS，而该疾病的进行性形式则为10-15％。14
关于Zeposia（ozanimod）
Zeposia®是一种鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，与S1P受体1和5具有高亲和力。1 Zeposia阻止淋巴细胞从淋巴结流出的能力，从而减少外周血中淋巴细胞的数量1奥扎尼莫德在多发性硬化症中发挥治疗作用尚不清楚，但可能涉及减少淋巴细胞向中枢神经系统的迁移。1个
Zeposia也正在开发其他免疫炎症指征，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。15,16
适应症
Zeposia被指定用于治疗成人的复发型多发性硬化症（MS），包括临床孤立的综合征，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。
重要安全信息
禁忌症：
在最近6个月内经历过心肌梗塞，不稳定型心绞痛，中风，短暂性脑缺血发作（TIA），需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或III / IV级心力衰竭或存在Mobitz II型或第二级或第三级的患者除非患者具有起搏器功能，否则房室传导阻滞，病态窦房结综合征或窦房
严重未经治疗的睡眠呼吸暂停患者
服用单胺氧化酶（MAO）抑制剂的患者
感染：Zeposia可能会增加感染的易感性。接受Zeposia的患者发生了威胁生命和罕见的致命感染。在开始Zeposia之前获取最近的（即，在6个月内或终止先前的MS治疗后）全血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数。在感染活跃的患者中延迟Zeposia的启动，直到感染消失。如果患者发生严重感染，请考虑中断Zeposia的治疗。终止Zeposia后最多3个月继续监测感染情况
带状疱疹据报道是在接受Zeposia治疗的患者中的不良反应。据报道，使用1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂可治疗单纯疱疹性脑炎和水痘带状疱疹性脑膜炎。没有医疗保健专家确认的水痘（水痘）病史，或没有完整的水痘带状疱疹病毒（VZV）疫苗接种记录的患者，应在启动Zeposia之前检查其VZV抗体。建议在开始使用Zeposia治疗之前，对抗体阴性的水痘疫苗阴性患者进行全程疫苗接种
在另一种S1P受体调节剂治疗的患者中报告了致命的隐球菌性脑膜炎（CM）病例。如果怀疑是CM，则应暂停Zeposia，直到排除隐球菌感染为止。如果诊断为CM，应开始适当的治疗。
进行性多灶性白质脑病（PML）是一种机会性脑部病毒感染，通常发生在免疫功能低下的患者中，通常会导致死亡或严重残疾。在Zeposia的主动对照MS临床试验中未发现PML病例。据报道，接受S1P受体调节剂和其他MS治疗的患者患有PML，并与某些危险因素有关。如果怀疑存在PML，请拒绝Zeposia并进行适当的诊断评估。如果确认，应停止使用Zeposia治疗
在临床研究中，接受Zeposia的患者不得接受用于MS的抗
肿瘤药，非皮质类固醇免疫抑制药或免疫调节疗法的伴随治疗。预期将Zeposia与这些疗法中的任何一种同时使用会增加免疫抑制的风险。从免疫抑制药物转为Zeposia时，请考虑其作用的持续时间及其作用方式，以避免意外的附加免疫抑制作用
在Zeposia治疗期间和治疗后3个月内应避免使用减毒活疫苗。如果需要进行减毒活疫苗免疫，请在启动Zeposia至少1个月前进行管理
缓慢性心律失常和房室传导延迟：由于Zeposia的启动可能会导致心率短暂降低和房室传导延迟，因此建议进行剂量调整以帮助减少心脏影响。在不增加剂量的情况下启动Zeposia可能会导致心率大幅下降。如果考虑使用Zeposia治疗，则应寻求
心脏病专家的建议：
QT延长
需要使用1a或III类抗心律不齐药物治疗的心律不齐
患有缺血性
心脏病，心力衰竭，心脏骤停或心肌梗塞病史，脑血管疾病和无法控制的高血压
有Mobitz II型二级或更高级别的房室传导阻滞，窦病综合症或窦房性心脏传导阻滞的病史
肝损伤：接受Zeposia的患者可能会发生转氨酶升高。发起Zeposia之前，如果不是最近（即6个月内），请进行肝功能检查。表现出提示肝功能异常的症状的患者应检查肝酶，如果确诊严重肝损伤，应停用Zeposia。有严重
肝病史的患者使用Zeposia时应谨慎
胎儿风险：孕妇尚无充分且对照良好的研究。根据动物研究，Zeposia可能会造成胎儿伤害。有生育能力的妇女应在治疗期间和停止Zeposia后3个月内使用有效避孕措施避免怀孕
血压升高：治疗约3个月后观察到收缩压升高，并在整个治疗过程中持续存在。治疗期间应监测血压并适当管理。某些可能含有大量酪胺的食物会在服用Zeposia的患者中引起严重的高血压。建议患者在服用Zeposia时避免进食含大量酪胺的食物
呼吸作用：Zeposia可能导致肺功能下降。如果有临床指征，应在治疗期间进行肺功能的肺功能评估
黄斑水肿：S1P调节剂与黄斑水肿的风险增加有关。有葡萄膜炎或
糖尿病病史的患者风险增加。有这些病史的患者应在开始治疗和定期随访检查之前对眼底包括黄斑进行眼科评估。如果视力有变化，建议在任何时候对所有患者进行眼科评估。未评估在黄斑水肿患者中继续使用Zeposia。如果决定是否应停用Zeposia，应考虑每个患者的潜在收益和风险
后可逆性脑病综合征（PRES）：接受S1P受体调节剂的患者中报告过罕见的PRES病例。如果接受Zeposia治疗的患者出现意想不到的神经或精神症状或任何暗示颅内压升高的症状/体征，则应进行全面的身体和神经检查。PRES的症状通常是可逆的，但可能演变为缺血性中风或脑出血。延迟诊断和治疗可能会导致永久性神经系统后遗症。如果怀疑存在PRES，应停止使用Zeposia治疗
先前免疫抑制或免疫调节药物的意外加性免疫抑制作用：从长期免疫作用的药物转用时，必须考虑这些药物的半衰期和作用方式，以避免意外的累加免疫抑制作用，同时最大程度地降低感染的可能性疾病再激活。不建议在用alemtuzumab治疗后开始用Zeposia治疗
停止狂犬病后残疾的严重增加：停止使用S1P受体调节剂后，很少有严重加剧疾病（包括疾病反弹）的报道。停止Zeposia治疗后应考虑严重加重疾病的可能性，因此在停药时应监测患者
停止Zeposia后的免疫系统影响：停止Zeposia后，淋巴细胞计数恢复正常范围的中值时间为30天，大约90％的患者在3个月内恢复正常范围。在此期间内使用免疫抑制剂可能会导致免疫系统的累加作用，因此在最后一次服用Zeposia后4周开始使用其他药物时应谨慎
最常见的不良反应（≥4％）：上呼吸道感染，肝转氨酶升高，体位性低血压，尿路感染，背痛和高血压。
有关其他安全信息，请参阅完整的《处方信息和药物治疗指南》。
