【西妥昔单抗说明书】
1 适应证和用途
1.1 头颈部鳞状上皮癌(SCCHN)
Erbitux是适用于与放疗联用为局部或区域晚期头颈部鳞状细胞癌的初始治疗。[见临床研究(14.1).]
Erbitux，作为单药，适用于治疗既往基于铂治疗已失败的复发或转移头颈部鳞状上皮癌患者[见临床研究(14.1).]。
1.2 结肠直肠癌
Erbitux，作为单药，适用于治疗基于依立替康-和奥沙利铂-两种方案失败后表皮生长因子受体(EGFR)-表达转移结肠直肠癌。Erbitux，作为单药，也适用于治疗不能耐受基于依立替康方案的EGFR-表达转移结肠直肠癌患者[见临床研究(14.2)和警告和注意事项(5.7).]。
Erbitux，与依立替康联用，适用于治疗对基于依立替康化疗难治的EGFR-表达转移结肠直肠癌患者。Erbitux与依立替康联用的有效性是根据客观缓解率。当前，为治疗EGFR-表达，转移结肠直肠癌，尚无可得到的资料证实Erbitux与依立替康联用改善疾病相关症状或增加生存[见临床研究(14.2)和警告和注意事项(5.7).]。
转移或晚期结肠直肠癌试验的回顾性子组分析，Erbitux对密码子12或13有KRAS突变肿瘤患者未显示治疗效益。建议对有这些突变结肠直肠癌的治疗不用Erbitux[见临床研究(14.2)和临床药理学(12.1)]。
2 给药方法
2.1 头颈部鳞状上皮癌
Erbitux与放疗联用：
(1)放疗疗程的开始前，推荐的初始剂量是一周给药400 mg/平方米，在120-分钟静脉输注(最大输注速率10 mg/min)。
(2)对放疗(6–7周)期间，推荐的随后每周剂量(所有其它输注)是250 mg/平方米，在60分钟内输注(最大输注速率10 mg/min)。放疗前1小时完成Erbitux给药。
Erbitux单独治疗：
(1)推荐的初始剂量是400 mg/平方米在120-分钟静脉内输注给药(最大输注速率10 mg/min)。
(2)推荐的随后每周剂量(所有其它输注)是250 mg/平方米，60分钟输注(最大输注速率10 mg/min)直至疾病进展或不能接受的毒性。
2.2 结肠直肠癌
(1)推荐的初始剂量，或单独治疗或与依立替康联用，是400 mg/平方米，120-分钟静脉输注给药(最大输注速率10 mg/min)。
(2)推荐的随后每周剂量，或单独治疗或与依立替康联用，是250 mg/平方米，60分钟输注(最大输注速率10 mg/min)直至疾病进展或不能接受的毒性。
2.3 建议预先给药
预先用一种H1拮抗剂给药(如，50 mg苯海拉明[diphenhydramine])，首次剂量前30–60分钟静脉给药;对随后Erbitux的预先给药应根据临床判断和存在/以前输注反应的严重性。
2.4 剂量调整
输注反应
对NCI CTC 1或2级和非-严重NCI CTC 3–4级输注反应减慢输注速率50%。
对严重输注反应，立即和永久终止Erbitux，需要医疗干预 和/或住院。[见警告和注意事项(5.1).]
3 对给药的准备
不要静脉推注或丸注给予Erbitux。
通过输注泵或注射器泵给药。输注速率不要超过10 mg/min。
通过低蛋白结合的0.22-μm在线滤器给药。
4 禁忌证
无
5 警告和注意事项
5.1 输注反应
严重输注反应，需要医疗干预和立即，永远终止Erbitux包括迅速发作气道阻塞(支气管痉挛，喘鸣，嘶哑)，低血压，休克，意识丧失，心肌梗死，和/或心脏骤停。在临床试验中1373例患者严重(NCI CTC 3和4级)输注反应发生2–5%，1例患者中有致命结局。
尽管预先给予抗组织胺接近90%严重输注反应发生于首次输注。
Erbitux输注后监视患者1小时，在有复苏设备的情况中和治疗过敏反应所需的其它药物(如，肾上腺素[epinephrine]，皮质激素，静脉抗组织胺，支气管扩张剂，和氧)。监视更长时间证实需要治疗输注反应患者事件的解决。
有严重输注反应患者立即和永久终止Erbitux。[见黑框警告和剂量和给药方法(2.4).]
5.2 心跳呼吸骤停
用放疗和Erbitux治疗208例患者中4例(2%)发生心跳呼吸骤停和/或突然死亡，与之比较，在一项212例单独放疗治疗的SCCHN患者随机化，对照试验中没有心跳呼吸骤停和/或突然死亡。三例有既往冠状动脉病史患者死于家中，被假定有心肌梗死为死亡原因。这些患者之一有心律失常和一例有充血性心衰。死亡发生在末次Erbitux给药后第27，32，和43天。一例患者无既往冠状动脉病史死于末次Erbitux给药后1天。在这些风险提示下，头颈部癌有冠状动脉病，充血心力衰竭，或心律失常史患者中谨慎仔细考虑Erbitux与放疗的联用。Erbitux治疗期间和其后严密监查血清电解质，包括血清镁，钾和钙[见黑框警告和警告和注意事项(5.6).]。
5.3 肺毒性
在临床试验中4/1570例(<0.5%)接受Erbitux患者发生间质性肺疾病(ILD)，包括1例死亡。对肺部症状的急性发作或恶化中断Erbitux。对确证的ILD永久终止Erbitux。
5.4 皮肤毒性
接受Erbitux治疗患者中发生皮肤学毒性，包括痤疮状皮疹，皮肤干燥和开裂，甲沟炎症，感染性后遗症(例如金黄色葡萄球菌败血症，脓肿形成，蜂窝组织炎，睑炎，结膜炎，角膜炎，唇炎)，和多毛症。在临床试验中1373例接受Erbitux患者中发生76–88%痤疮状皮疹。1–17%患者中发生严重痤疮状皮疹。
痤疮状皮疹通常发生在治疗的头两周内和大多数患者停止治疗后解决，虽然接近半数事件继续超过28天。监视接受Erbitux患者皮肤学毒性和感染性后遗症。指导患者Erbitux治疗期间限制暴露于阳光。[见剂量调整 (2.4).]
5.5 Erbitux与放疗和顺铂联用
尚未确定Erbitux与放疗联用和顺铂[cisplatin]的安全性。在有局部晚期SCCHN患者单组试验中用Erbitux，放疗，和顺铂(100 mg/平方米)，观察到死亡和严重心脏毒性。2/21例患者死亡，一例是肺炎的结果和一例原因不明。四例患者由于不良事件终止治疗。这些终止中2例是由于心脏事件。
5.6 低镁血症和电解质异常
临床试验期间被评价患者中，接受Erbitux患者的55%(199/365)中发生低镁血症和6–17%是严重(NCI CTC 3和4级)。开始用Erbitux后数天至数月发生低镁血症的开始和伴电解质异常。Erbitux治疗期间和完成后至少8周定期监测患者低镁血症，低钙血症，和低钾血症。需要时补充电解质。
5.7 表皮生长因子受体(EGFR)表达和反应
因为曾在接近所有SCCHN肿瘤样品中检测EGFR的表达，纳入头颈部癌临床研究中患者纳入研究前不需要 有EGFR肿瘤表达的免疫组化证据。
纳入结肠直肠癌临床研究患者要求有免疫组化肿瘤表达EGFR的证据。用DakoCytomation EGFR pharmDx™检测药盒检验主要肿瘤或来自转移转移部位的肿瘤。样品根据表达EGFR细胞的百分率和强度(几乎没有/淡，弱-至-中度，和强)评分。缓解率与或阳性细胞百分率或EGFR表达强度不相关。
6 不良反应
在说明书的其它节内更详细讨论下列不良反应：
(1)输注反应[见黑框警告和警告和注意事项(5.1).]
(2)心跳呼吸骤停[见黑框警告和警告和注意事项(5.2).]
(3)肺毒性[见警告和注意事项(5.3).]
(4)皮肤毒性[见警告和注意事项(5.4).]
(5)低镁血症和电解质异常[见警告和注意事项169 (5.6).]
用Erbitux最常见不良反应(发生率 ≥25%)是皮肤不良反应(包括皮疹，瘙痒，和指甲变化)，头痛，腹泻，和感染。
用Erbitux最多的严重不良反应是输注反应，心跳呼吸骤停，皮肤毒性和放射性皮炎，败血症，肾衰，间质性肺病，和肺栓塞。
跨越所有研究，3–10%患者因为不良反应终止Erbitux。
6药物相互作用
进行一项药物相互作用研究，其中Erbitux与依立替康联合给药。没有Erbitux和依立替康间无任何药代动力学相互作用的证据。
7 特殊人群中的使用
7.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中没有适当和对照良好的Erbitux研究。根据动物模型，EGFR在控制产前发育中有牵连和在发育中胚胎的正常器官形成，增殖，和分化中很重要。已知人类IgG跨越胎盘屏障;所以，Erbitux当给予妊娠妇女可能从母亲传送至正在发育的胎儿，并有致胎儿危害的潜能和。在妊娠期间只有潜在效益正当大于对胎儿潜在风险时才应使用Erbitux，妊娠食蟹猴在器官形成阶段时(妊娠20–48天[GD])每周用0.4至4倍推荐人用剂量的西妥昔单抗处理(根据体表面积)。从处理母兽在GD 49在羊水中和在胚胎血清中检测到西妥昔单抗。在子代中无胎兽畸形或未发生其它致畸效应。但是，胚胎致死性显著增加和在剂量接近1.6至4倍推荐人用西妥昔单抗剂量(根据总体表面积)发生流产。
7.2 哺乳母亲
不知道Erbitux是否被分泌至人乳汁。IgG抗体，例如Erbitux，可能排泄入人乳汁。因为许多药物被排泄入人乳汁和因为哺乳婴儿来自Erbitux严重不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。如哺乳中断，根据西妥昔单抗的平均半衰期[见临床药理学(12.3)]，不应早于末次剂量Erbitux后60天恢复哺乳。
7.3 儿童使用
尚未确定Erbitux在儿童患者中的安全性和有效性。尚未在儿童人群中研究西妥昔单抗的药代动力学。
7.4老年人使用
在5项晚期结肠直肠癌研究中1062例患者接受Erbitux与依立替康或Erbitux单独治疗，其中363理患者是65 岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或疗效总体差别。
在有头颈部癌患者中进行Erbitux的临床研究未包括足够数量年龄65和以上受试者以确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。208例有头颈部癌患者接受Erbitux与放疗，其中45例患者是65岁或以上。
8 药物过量
在1例患者给予最大单次剂量Erbitux是1000 mg/平方米。这例患者报道无不良事件。
9一般描述
Erbitux(西妥昔单抗)是已知重组，人/小鼠嵌合单克隆抗体特异性地与人表皮生长因子受体(EGFR)的细胞外结构区结合。西妥昔单抗是由一种鼠类抗-EGFR抗体的Fv区与人IgG1重和kappa轻链恒定区组成和有谨慎分子量152 kDa。西妥昔单抗是在哺乳动物(鼠类骨髓瘤)细胞培养中生产。
10 临床药理学
10.1 作用机制
表皮生长因子受体(EGFR，HER1，c-ErbB-1)是一种穿越膜糖蛋白，是I型受体酪氨酸激酶子家族包括EGFR，HER2，HER3，和HER4。EGFR是在许多正常上皮组织构成性表达，包括皮肤和毛囊。在许多人类癌也检测到EGFR的表达包括头和颈，结肠，和直肠癌。
西妥昔单抗与正常和肿瘤细胞二者上的EGFR特异性结合，并竞争性抑制表皮生长因子(EGF)和其它配基，例如转化生长因子–α.的结合。在体外分析和体内动物研究曾显示西妥昔单抗与EGFR的结合阻断磷酸化和受体相关激酶的激活，导致细胞生长的抑制，诱导凋亡，和减低基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子生成。通过EGFR信号传导导致野生型KRAS蛋白的激活。但是，在有激活KRAS体细胞突变细胞内，突变KRAS蛋白继续有活性和似乎独立于EGFR调节。
在体外，西妥昔单抗可介导对某些人类肿瘤类型抗体-依赖细胞内细胞毒性(ADCC)。在体外试验和体内动物研究曾显示西妥昔单抗抑制表达EGFR肿瘤细胞生长和生存。在缺乏EGFR表达人类肿瘤移植中未观察到西妥昔单抗的抗肿瘤效应。在小鼠人类肿瘤移植模型中，西妥昔单抗加入至放疗或伊立替康[irinotecan] 与单独放疗或化疗比较导致抗肿瘤效应的增加。
10.2 药代动力学
Erbitux作为单独治疗或与同时化疗或放疗联合给药表现为非药代动力学。浓度时间曲线下面积(AUC)的增加大于剂量正比例方式，而当剂量从20增加至200 mg/平方米，西妥昔单抗的清除率从0.08减低至0.02 L/h/平方米，和在剂量>200 mg/平方米，表现为平坦。西妥昔单抗的分布容积似乎独立于剂量和接近血管空间2–3 L/平方米。
推荐给药方案后(400 mg/平方米初始剂量;每周剂量250 mg/平方米每周)，第三次每周输注后西妥昔单抗浓度达到稳态水平分别有平均峰和谷浓度跨越研究范围从168至235和41至85 μg/mL。西妥昔单抗的平均半衰期为接近112小时(范围63–230小时)。SCCHN和结肠直肠癌患者中西妥昔单抗的药代动力学相似。
根据群体药代动力学分析，女性结肠直肠癌患者比男性患者有西妥昔单抗较低25%内在清除率。定性相似，但在SCCHN患者中观察到西妥昔单抗清除率的较小性别差异。清除率的性别差异不需要任何给药的改变因为安全性图形相似。
11非临床毒理学
11.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未进行长期动物研究为试验西妥昔单抗致癌潜能，和沙门氏菌，大肠杆菌(Ames)试验或在体内大鼠微核试验中观察到西妥昔单抗无致突变发生或染色体断裂潜能。雌性食蟹猴接受每周剂量0.4至4倍西妥昔单抗人剂量(根据总体表面积)月经周期受损。西妥昔单抗-处理动物与对照动物比较表现出不规则或缺乏周期发生率增加。在西妥昔单抗治疗的第25周最早注意到这些效应和继续直至恢复期第6周。在这个相同研究中，当与对照雄性猴比较时，西妥昔单抗治疗对测定的雄性生育力参数无影响(即，血清睾丸酮水平和精子计数，活力，和运动分析)。不知道西妥昔单抗是否可损伤人类生育力。
11.2 动物药理学和/或毒理学
在食蟹猴中，西妥昔单抗，当给予在剂量接近0.4至4倍于每周人暴露(根据总体表面积)，导致皮肤学发现，包括注射部位炎症和外皮的脱皮。在最高剂量水平，鼻腔，食道，和舌的上皮粘膜相似地受影响，和肾小管上皮发生退行性变化。在最高剂量水平接近13周处理后开始观察到50% (5/10)动物由于败血症的死亡。
12如何供应/贮藏和处置
小瓶贮存在冰箱在2°C至8°C (36°F至46°F)。不要冻结。在0°C或更低温度增加颗粒形成。在输注容器内的Erbitux制备物在2°C至8°C(36°F至46°F)是化学上和物理上稳定直至12小时和控制室温(20°C至25°C;68°F至77°F)至8小时。在控制温度下或在2°C至8°C 12小时后遗弃输注容器内任何残留。遗弃小瓶中未使用部分。
